王建华博士：脂肪肝新药研发的先行者，有“始”有“终”
（来源：广州博济医药）
NASH已经成为全球性疾病，与饮食不良、肥胖和2型糖尿病相关，最终可导致肝硬化、肝癌以及器官功能衰竭。深耕肝病领域30多年的王建华博士，无论是临床，科研还是新药研发，他都在坚定地践行着每一个角色肩负的“使命”，有“始”有“终”，他为新药研发的“结果”努力着。
王建华：广州博济医药生物技术股份有限公司副总经理兼首席运营官，中国NASH新药联盟主席。法国国家健康医学研究院高级访问学者和悉尼大学助理教授。拥有30多年临床、医学科研和新药研发工业经验，熟悉新药研发流程、项目立项、药理药效评估和新药临床试验。
沉淀，不断突破
20世纪80年代，医学专业毕业的王建华博士到市级医院做了五年的外科医生。“在外科接触到了非常多的病人，各种手术做了很多包括一些肝胆手术，但是由于当时所在医院条件限制，对于肝癌切除、肝移植等手术是无法开展的，这是挺遗憾的。”王建华博士回忆到。也正是这五年的经历，奠定了他对临床疾病尤其是肝病治疗需求的认知，并意识到自身发展要有所突破。
80年代的时候，免疫学在中国刚刚兴起，免疫学的引入对疾病临床的诊断和治疗具有重要意义。这个潮流，对王博士深入研究疾病包括肝病治疗来说是一个契机。他继续攻读硕士，主攻免疫学方向。他开始接触免疫学这个生命科学发展的前沿学科，较全面理解了体液免疫和细胞免疫等基础理论，并圆满完成相关的硕士课题获得学位。
硕士毕业以后，考虑肝脏疾病的深入研究，他到了上海第二医科大学（现上海交通大学医学院）攻读博士，上海瑞金医院是国内知名的临床教学基地，有着百年深厚底蕴的医院具有丰厚人才技术等资源，导师是国内知名外科专家。王博士在导师的带领下，学习和收获，与肝脏临床研究的情结愈加浓厚。三年博士期间，他专注做临床和基础的课题，包括肝脏和血管受体方面的研究，并发表了高质量的文章，这些对于从事今后医学科研和新药研发的生涯起到了重要的帮助作用。
这一路的沉淀深入，王博士发生着蜕变，从肝脏的医学基础、病理解剖、血流动力学、临床治疗（包括药物治疗和手术治疗）以及对肝脏疾病并发症（如肝纤维化、肝硬化、门脉高压、肝癌）等的理论和实践，他都一一掌握，他坚信这些领域的基础和临床创新更加重要，更需要有人坚定地去做，“实实在在专注地做好这件事，我相信是最有意义的人生经历。”
20世纪90年代初，导管技术应用于肝脏疾病治疗在国内刚刚兴起，王博士利用瑞金医院良好平台和团队开展了上海第一例经颈内静脉肝内门体分流术（TIPS），是上海首次乃至国内较早开展治疗门脉高压症的新方法。“学习的东西能真正应用于临床，解决临床需求，这大概就是我一直努力的目的”，王博士很欣慰的提到。
通过申请法国大使馆中法交流博士后项目，王博士被选中留学法国国家健康和医学研究院学习。博士后期间，他研究的项目仍然是肝脏疾病临床和基础研究，包括肝脏的纤维化和门脉高压新药治疗，研究成果发表在高水平专业杂志包括Hepatology 和J Hepatology。对他来说，这些实实在在的研究成果或将是临床新药研发的“火苗”或说是“萌芽”或“抛砖引玉”。
升华，感受科研魅力
悉尼大学被称为是“南半球的牛津”，当时悉尼大学的Westmead Millennium Institute是王建华博士一直所向往的，因为这里的肝脏研究代表了国际一流水平。法国完成博士后不久，他如愿以偿来到悉尼大学工作，一干就是10多年，从一个研究员做到助理教授级别。“在这里，我最大收获是升华了之前的沉淀，真正感受到医学科研的魅力，这也正是我所期望和努力的方向，我相信实实在在的科研一定能做好”。在悉尼大学期间，他践行着作为科研者应该肩负的“使命”，作为博士生导师，他言传身教培养了10余名博士和博士后，数次获得澳洲国家和新南威尔士州科研基金。他专注于科研，在努力和收获中，更是提升了他对专研的热情。
2008年，面对国际金融危机的冲击，国内提出加大科技成果转化力度，促进重点产业振兴和战略性新兴产业的发展。王博士受有关国内政策的引导开始参与一些留学人员创新项目国内对接活动，并同时成功合作了多项创新药项目，由此逐渐对回国发展产生了兴趣。2011年王博士担任澳中医学交流协会会长，在此后期间更是组织和参与了不少澳中医学交流方面对接工作。通过来往奔波国内，他看到了不少以前朋友同学选择了回国发展并取得了很好的成就，这让他回国发展的想法越来越坚定。
归国，步入肝病新药研发
“春晖杯”对很多海归人才来说称得上是“试金石”，2012年，他参加春晖创业大赛，且以两个项目入围的突出表现获得了教育部春晖创业大赛奖。
大赛结束后不久，他被邀请加入中国诺华研发中心（上海）开展肝脏疾病一类新药研发。在诺华，他工作重心在药物发现和研究阶段，从而进一步熟悉和建立了自己对确立新靶点的策略和认识，“药物的发现需要更早期更精确的靶点发现，离不开一些苗头的帮助，即使可能只有一篇文章和初步实验，虽然往往相对早期，但靶点有时就是这样被发现的”，他感慨前期科研的奠基的重要性。在诺华两年多的时间，他负责或者参与了数个新药，其中有2个进入临床。
在诺华研发中心期间，他将自己之前的沉淀化为精华，把所有以往相关的知识和技能结合起来，建立了国际领先的肝病体内外新药评价平台，包括主要肝脏细胞原代分离纯化培养，慢性肝病动物模型和门脉高压动物模型，血流动力学测定等，为诺华中国研发中心争得到荣誉和总部高度认可。
加入国际领先CRO企业，为临床前赋能
“国内制药企业和科研机构在肝脏新药研发方面更需要帮助”，王建华博士意识到，于是，2015年，他离开了诺华加入到药明康德（一家著名CRO企业），主要负责新药一体化研发工作和服务。正是这样一段经历，他深入研究和领悟了国内外最新的靶点和进展，逐步形成了自己独特的新药研发策略和思路。
立项是新药研发第一步，也是直接影响新药开发成功与否的最关键环节。他深切体会到立项的重要性，他提及了两方面新药立项需要的重要背景，第一，医学背景。因为能够清楚临床的需求，了解疾病的机理，治疗方法的优劣，能够洞察病人医生要求和市场需求；第二，生物学背景，从宏观到微观，从上游到下游，清楚靶点机理以及在疾病发生发展所起的作用，明确靶点存在问题和解决方法。
从立项到临床批件实现一体化的服务中，王博士深层次掌握了新药研发的理念和策略，更是见证了国内新药研发的黄金时期。他负责和参与了40多项新药项目，适应症包括非酒精性脂肪肝炎（NASH），心血管，肺部疾病，眼科，免疫和肿瘤等。其中， NASH一类新药达10多项，目前有6项已经获得国内临床批件，而且这6项也是目前国内唯有的NASH临床批件。在这些项目实施过程中，王博士对新药研发整体流程有了更清晰的认识和把控，并产生了更加浓厚的兴趣，这增添了他为国内药企做更多更好新药的能力和信心。他对自己所跨出的这一步很欣慰，同时他更期待这些NASH新药能顺利通过临床试验验证并上市，使患者尽早获益。
“我觉得我和团队把NASH新药研发临床前工作已经做了很多，接下来我应该考虑的是，对这个领域我还有什么需要更深入的，并用我的能力去更全面地体现。”王博士反问自己，“帮客户做了许多临床批件，但最后上市会有多大比例？作为临床医生，我最大的想法是这些新药如何从临床推到上市，而不是单单拿到临床批件就可以满足了”。
深耕在肝病领域多年，王博士清楚明白，作为新药人和医生职责，自己最大的希望是付出的努力能最终受益于临床并产生实际价值，真正解决NASH问题！“我希望我紧接着到下一个阶段去，即临床阶段，尽可能参与到新药临床试验和管理，看到真正的‘结果’”。
加入博济，为“结果”努力
得益于之前临床、科研及新药研发的经历，王博士熟悉新药研发全流程，他也非常清楚设计好临床试验方案以及合理临床试验实施的重要性。
2019年初，王建华博士选择加入了博济医药，“首先，基于共同的理念，双方都想开展创新药研发一体化服务，从临床前再到临床尽快推动上市。这正是我的想法，不单单只是做临床前。其二，博济医药宽广的平台相对更容易充分利用并实现更多的价值，将不仅仅是看到我所想看到的有限结果”。
博济医药已具有成熟临床经验和体系，有全国各省市超过800家合作医院，有庞大的受试者数据库和完善的受试者招募体系，有先进的数据管理软件，为客户服务完成了600 多项临床项目。临床目前形成了以消化肝病和肿瘤为特点的优势，已经拥有相关的专家团队。
王博士希望在此平台上建立华南地区乃至国内肝病一体化新药研发平台，培养专业的NASH团队，真正为广东省和国内NASH新药研发国际接轨做出应有的贡献。王博士的每一个选择都因为他坚信“中国可以实现NASH新药研发全面国际接轨，做这件事一定很有意义”。
“相对于临床前来说，临床试验对于NASH新药研发是个更大的挑战，因为国内临床试验的滞后，因为需要精准的患者群体进行治疗，这当中需要非常专业的临床和管理能力等”。
“这30多年，我一直没放弃过肝病领域的研究，因为国内有庞大的肝病群体和很多没能搞清楚和解决的问题，这事情总得有人做，我愿意干”。NASH可以说是继肿瘤免疫后的第二个靶向热点。“脂肪肝可以引发众多并发症，也就是先有鸡还是先有蛋的问题，但无论如何我们要把这个给搞掉，管它是蛋和鸡，一定要治，因为它有恶性循环。”王博士很坚定的说。
在一步步坚定的沉淀积累中，临床医生的背景、科研经历和新药研发经历等已经赋予了他搭建新药研发平台的综合能力，“NASH新药研发的重点目前看来是临床，因为要涉及做两次肝脏穿刺和精准的病理分类，判断标准没有完全统一并受影响因素较多，需要药企、医生和药审部门共同努力去完善。所以能帮助国内提高整个NASH创新药的平台能力，我觉得是很伟大的一件事”王博士继续解释到。
近日， “中国NASH新药联盟”（China NASH New Drug Alliance），召开正式成立大会。王博士被推举为联盟主席，将履行职责为中国NASH新药研发做更大的努力和贡献。王博士讲到，“NASH新药联盟将集中国内最好的资源，把相关药企、医院、科研、投资界和临检等专业人士聚集一起探讨NASH研发出现的问题和解决方法”。“联盟主要宗旨之一是推动NASH临床试验标准的优化和完善，这样对中国的NASH新药尽快上市具有重要的价值和帮助”。
新药研发是一个“综合工程”，随着国外NASH新药的临床数据相继公布，国内药企对于这一细分领域关注力度迅速提升，2019年将会成为NASH创新药走向突破的关键节点。在这场“抢滩大战”中，NASH作为肿瘤免疫外的第二个热点，在王博士看来，NASH创新药的热度在未来20年内应该都会是一个主流。“就像二型糖尿病一样，目前上市了这么多针对二型糖尿病药物但相关新药开发热度犹在，因为糖尿病和NASH都属于发病机制复杂的代谢综合征，需要更多新颖靶点药物探索。今后NASH治疗会采用个体化，这样对新机制靶点需求会更多”。尤其是4+7政策的刺激下，国内药企转型和创新药研发将成为一种必然。但创新药研发需要专业团队，不同领域新颖研发具有独特性，建立和培养专注领域的新药研发团队和平台将是国内药企和CRO积极发展的一个重要趋势。
深耕肝病领域三十余年，王建华博士希望看到的是最后的“结果”，“在新药研发的这个领域更深更全面地去把能力体现出来，发挥实际有用的价值，有“始”有“终”。
图1. 聚焦创新药研发，组织“2019粤港澳大湾区创新药研发高峰论坛”
图2. （图片来源：药时代）
作为“2019年NASH新药研发专题研讨会”组委会主席阐述“NASH新药研发策略”，并对攻克NASH问题提出自己的见解
图3. （图片来源：药时代）
“中国非酒精性脂肪性肝炎（NASH）新药联盟”成立合影
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