“神药”二甲双胍新功能：改善肝功能，抑制肝癌进展

肝癌是全球癌症相关死亡的第二大原因，每年新增肝癌患者超过84万例。其治疗方案有限，预后通常较差，治愈方法仅适用于疾病的早期阶段。

肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的90%以上，是全球范围内最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，尤其是在亚洲、非洲和南部欧洲。肝细胞癌通常起源于肝纤维化和肝硬化，死亡率高。

乙型肝炎疫苗接种或抗丙肝治疗方法不仅可以预防病毒感染，还可以降低病毒相关性肝细胞癌的发生率。然而，非病毒性原因即酒精性或非酒精性脂肪肝(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)占肝癌死亡病例的近46%。此外，肥胖和2型糖尿病(DM2)的日益流行是NAFLD和NASH的重要危险因素，未来可能成为肝细胞癌发病的主导危险因素。因此，预防方案对减少肝细胞癌的发生具有重要的影响。

二甲双胍是一种降血糖药，用于治疗2型糖尿病患者，具有广泛的安全性。

二甲双胍结构式

先前的流行病学研究表明，在二甲双胍治疗的2型糖尿病患者中肝细胞癌的发病率显著下降，但二甲双胍对非糖尿病肝病中肝细胞癌预防的影响在很大程度上尚未得到探索。

2019年8月13日，意大利费拉拉大学研究人员在 Oncogene 杂志发表了题为：Metformin prevents liver tumourigenesis by attenuating fibrosis in a transgenic mouse model of hepatocellular carcinoma 的研究论文。

该研究表明，二甲双胍干预可以改善肝功能，抑制肝星状细胞(HSC)的活化，减少肝纤维化，减少肝细胞的脂质积累，阻止发展到失代偿性肝硬化，并在小鼠模型中终止肝细胞癌的发展。该研究为二甲双胍在肝硬化患者中的应用奠定了基础。

在该研究中，研究人员利用了一种以microRNA-221过表达为特征的转基因小鼠(TG221)，该小鼠具有慢性四氯化碳(CCl4)诱导的肝硬化背景。这个小鼠模型在5-6个月大时，100%出现纤维化、肝硬化和肝肿瘤。

研究结果表明， 二甲双胍的作用主要是使肝硬化典型的纤维化和脂肪变性微环境正常化。在纤维化肝脏中，活化的肝星状细胞产生各种胶原蛋白，并参与上皮细胞-间充质转化（EMT）。研究结果显示二甲双胍抑制肝星状细胞的活化，如通过减少α-SMA和胶原蛋白（Col1a1，Col4a1，Col4a2）表达水平从而减少肝纤维化。

此外，GSEA还发现二甲双胍对一系列EMT标记基因具有负调控作用。

并且，二甲双胍干预导致LKB1介导的AMPK激活，导致肝脏中微泡脂肪变性的显着减少。早期的体内研究报道，在长期受伤的肝脏中肝星状细胞中脂滴的丢失可能会抑制肿瘤发生。

该研究结果表明，二甲双胍的早期干预可有效预防TG221-CCl4小鼠模型中HCC的发生。每日口服300 mg / kg二甲双胍，大约相当于DM2患者服用的标准1500 mg /天，可消除小鼠肝脏肿瘤的形成。表明在标准规定的每日口服剂量下，可以实现对早期纤维化症状患者中的二次化学预防。

总的来说，二甲双胍的干预改善了肝功能，减少了纤维化，降低了对血脂作为主要能量来源的依赖，最重要的是消除了肝肿瘤的出现。二甲双胍的低成本、长期耐受性和安全性为肝纤维化患者的化疗预防提供了强有力的理论依据，而肝纤维化患者是肝癌的高危人群。

研究人员认为尽管持续暴露于病原学危险因素，但在肝纤维化早期使用二甲双胍可以有效改善潜在的肝脏疾病，这表明这种方法可以使临床医生更好地管理慢性肝病以及预防肝细胞癌，该项研究结果有望用于医疗应用。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41388-019-0942-z

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