Hepatology | 重大进展，李红良/姬燕晓/蔡菁菁发现非酒精性脂肪性肝病新的治疗靶标

iNature

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最流行的慢性肝病，部分由于病理生理机制尚不清楚，因此没有特定的药物治疗方法。G蛋白信号转导（RGS）蛋白的调节剂是对G蛋白偶联受体（GPCR）信号负调节的蛋白。R4/B亚家族的成员是最小的RGS蛋白，RGS5属于该家族，其通过规范的G蛋白介导的途径和非GPCR途径介导多能生物学功能。以前对RGS5的研究主要集中在心脏和血管重构，动脉粥样硬化和神经系统疾病中的调节作用，因为它在调节细胞应激反应，肌肉细胞增殖和收缩，炎症反应等。但是，RGS5在肝脏和NAFLD中的作用尚不清楚。2020年3月19日，武汉大学李红良，姬燕晓及中南大学蔡菁菁共同通讯在Hepatology在线发表题为“Hepatic Regulator of G protein Signaling 5 Ameliorates NAFLD by Suppressing TAK1‐JNK/p38 Signaling”的研究论文，该研究发现在肝细胞中，RGS5是防止NAFLD进展的必需分子。RGS5直接与TAK1结合，防止其过度磷酸化和下游JNK/ p38信号级联的激活。RGS5是用于微调TAK1活性和治疗NAFLD的有希望的靶分子。

非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）是一个日益严重的公共卫生问题，在全球范围内影响着超过17亿人。这种医疗保健负担是伴随NFALD的许多肝内和肝外并发症的结果。NAFLD患病率的激增和未满足的医疗需求的不断增长促使研究人员积极探索治疗NAFLD/NASH的可药物化靶标，该药物市场预计到2025年每年价值200到350亿美元。然而，NAFLD发病机理的复杂性和异质性使得实现这一目标成为一个相当大的挑战。

NAFLD的发病机制涉及复杂的机制尚未完全了解。简而言之，环境因素共同作用于遗传易感个体，从而引发肝脏脂肪变性。炎症和纤维化随着损伤的持续而发生，并最终导致肝硬化和肝细胞癌（HCC）。

G蛋白偶联受体（GPCR）检测大量细胞外分子并激活细胞内信号传导，导致多种细胞反应。因此，多能GPCR是许多疾病的重要药物靶点，由于GPCR信号的负调控因子，G蛋白信号的调控因子（RGS）引起了研究者的关注。RGS蛋白包含有助于GTPase活化的RGS域，从而通过异源三聚G蛋白的α亚基促进GTP水解并失活GPCR信号通路。R4/B亚家族的成员是最小的RGS蛋白，RGS5属于该家族，它在G蛋白介导的和非GPCR途径中介导多种细胞信号转导。

以前对RGS5的研究主要集中在心脏和血管重构，动脉粥样硬化和神经系统疾病中的调节作用，因为它在调节细胞应激反应，肌肉细胞增殖和收缩，炎症反应等。但是，RGS5在肝脏和NAFLD中的作用尚不清楚。

在当前的研究中，研究人员发现在体内和体外模型中，肝细胞中Rgs5的遗传消耗会加剧NAFLD和NASH的进展。使用无偏系统的调查方法，研究人员发现在代谢胁迫条件下，MAPK信号级联的激活与肝脏Rgs5表达负相关。TGF-β活化激酶1（TAK1）是MAP3K家族的成员，也是MAPK信号传导途径的关键组成部分，是肝细胞中直接与Rgs5结合的靶标。肝Rgs5表达的减少促进了NAFLD进展过程中TAK1的激活和随后的JNK/p38途径的激活。

总之，该研究数据表明，肝细胞中的RGS5是防止NAFLD进展的必需分子。RGS5直接结合TAK1，防止其过度磷酸化和下游信号传导级联的激活。RGS5是一种有前途的靶分子，可微调TAK1的活性，可用于治疗NAFLD。

参考资料：

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/hep.31242

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