二代PD-1国内上市可期！默克“M7824”对PD-L1高表达肺癌有效率近90%
The following article is from 癌度 Author 癌度医学部
近些年来，以PD-1/PD-L1为代表的免疫肿瘤药物获批各大癌种，并且取得了不俗的成绩，在给患者带来希望的同时，我们也不得不面对一项残酷的事实：PD-1抗体对大部分肿瘤的有效率仅有20%-30%，这意味着至少70%的人无法从PD-1治疗中获益，且PD-1耐药的后续用药问题也十分让人头疼。
幸运的是，自2018年被称为第二代PD-1抗体的M7824横空出世以来，癌度持续在第一时间报道了这款升级版PD-1抗体的创新数据，见证了一个又一个欣喜：
M7824被称为升级版PD-1的原因在于该药将TGF-β的蛋白受体与抗PD-L1单抗融合到一起，一方面可以识别结合PD-L1 的抗体结构，另一方面识别结合TGF-β的受体，双管齐下，从两个不同通路上阻断了肿瘤细胞逃脱免疫监管，让肿瘤细胞无计可施，从而大幅增加治疗有效率，由此也被称为“二代”PD-1或“升级版”PD-1。
近日，一篇发布在胸部肿瘤学（JTO）杂志的文章公布了非小细胞肺癌（NSCLC）患者后线使用M7824的最新临床试验结果显示，该药的总体客观缓解率（ORR）为37%，PD-L1表达≥80%人群ORR高达85.7%！
该研究是一项I期临床研究，纳入了80例既往接受铂类化疗后疾病进展且未接受过免疫治疗的晚期NSCLC患者，按照1：1随机分组，每两周接受一次500 mg或1200 mg的M7824治疗，该研究的主要研究终点为最佳总体缓解（BOR），主要通过客观反应率（ORR）进行评估。
作为一项全球研究，大家肯定想了解该项研究是否纳入了亚裔患者，入组患者PD-L1表达如何，之前接受的治疗情况等信息，从而明确M7824的效果。此次入组人群中，半数为亚裔患者，针对PD-L1表达进行检测，72.5%（53例）为PD-L1阳性，16.3%（13例）为PD-L1高表达（≥80%），有78.8的患者既往接受了一线治疗，其余患者均接受过二线及以上治疗方案。
PDL1表达越高效果越好，
最高ORR高达85.7%
试验数据令人欣喜！在51.9周的中位随访时间里，所有患者的总体ORR达到21.3%，疾病控制率（DCR）为40%，中位缓解持续时间（DOR）为14.1个月。该项研究分为500 mg和1200 mg两个剂量组，我们分别来看，两组的ORR分别为17.5%和25%，DCR分别为32.5%及47.5%，500 mg的中位DOR为14.1个月，而1200 mg组并未到达，由此可见1200 mg的剂量对患者效果更佳，因此也被定为II期研究的推荐剂量。
既然是PD-1类药物，当然要根据PD-1表达进行分层分析，我们看到在PD-L1阳性患者中，总体ORR为22.7%，其中1200 mg组达到27%，PD-L1高表达患者中，ORR可达61.5%，其中1200 mg组ORR飙升至85.7%。
所有患者的中位无进展生存期（PFS）为1.6个月，12个月的PFS率为20.1%。500mg及1200mg组的中位PFS分别为1.4个月和2.7个月。并且随着PDL1表达升高，PFS也逐渐延长。在1200mg组中，PDL1表达阳性和高表达患者的PFS分别达到9.5和15.2个月，12个月的PFS率也提升为35.4％和68.6％。
总生存期（OS）方面趋势亦是如此，若有患者的OS为13.6个月，500mg及1200mg组的中位OS分别为10.9个月和15.6个月，12个月的生存率为44.6%和65.5%。在1200 mg组中，PDL1表达阳性和高表达患者的OS均为达到。
不良反应可控，
与PD-1无显著差别
安全性方面，此次研究的治疗相关不良反应（TRAE）发生率为69%，但多数较为轻微，3级及以上TRAE仅为29%，有8例患者因TRAE导致停药，未发生治疗相关的死亡事件，由此看来，M7824抗体的安全性与PD-1单抗无显著性差别，并未因为增加一个作用靶点TGF-β受体而大幅不良反应率。
多项临床研究开展当中，
国内患者有望早日获益
M7824 针对于多癌种的临床研究在国外早已开展，根据已公布临床数据，其针对晚期非小细胞肺癌、人 HPV 病毒相关癌症、胆道癌等多项肿瘤均显示出良好的临床结果，其已获得FDA授予的针对胆管癌的孤儿药资格。
在国内，M7824 针对于非小细胞肺癌、胆管癌、宫颈癌在内的多癌种的临床研究也在如火如荼的申报和开展，期待这款创新药物能将肿瘤治疗推向新的巅峰，造福广大病友！
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