蛋白降解药物Top5（2019全球畅销药）

分迪科技——蛋白降解新药开发

分迪：靶向蛋白降解作为一种新型疗法（包括分子胶和PROTACs），近年取得了了巨大的进展并获得大量的投资。实际上蛋白降解药物(Protein Degradation Drug, ProDeDrug®)并非处于概念阶段，有很多已批准上市的药物被发现具有诱导蛋白降解作用，比如：抗肿瘤药物沙利度胺、来那度胺和泊马度胺可以特异性降解转录因子IKZF1和IKZF3等；抗肿瘤药物氟维司群(Fulvestrant)和他莫昔芬(Tamoxifen)可以降解雌激素受体；阿斯利康的第三代EGFR抑制剂奥希替尼(Osimertinib, AZD9291)选择性诱导EGFR T790M的降解。

前不久与大家分享了2019年全球药物销售额TOP200排行榜，经过我们整理发现榜单中有5个药物具有诱导蛋白降解作用，包括销售额排名第4位来那度胺，第35位的芬戈莫德，第38位奥希替尼，第60位泊马度胺，第166位氟维司群。下面将进一步和大家分享畅销药中的具有诱导蛋白降解药物的详细信息。如还有其他批准上市的畅销药具有诱导蛋白降解作用，欢迎于文末留言分享。

蛋白降解药物Top5

上市蛋白降解药物介绍

NO.1 Lenalidomide/来那度胺

2019销售额：93.78亿美元

简介：来那度胺（最初称为CC-5013，由Celgene销售，商品名Revlimid®）是沙利度胺的一种衍生物，于2004年推出，FDA于2005年12月27日批准上市。来那度胺是一种用于治疗多发性骨髓瘤（MM）和骨髓增生异常综合征（MDS）的口服药物。对于MM，它在至少接受了一次其他治疗后使用，通常与地塞米松一起使用。常见的副作用包括腹泻、发痒、疼痛、发烧、头痛和睡眠障碍。严重的副作用可能包括低血小板、低白细胞和血栓。怀孕期间使用可能会伤害婴儿。对于有肾脏问题的人，剂量可能需要调整。它的化学结构与反应停相似，但作用机理不同。来那度胺在世界卫生组织的基本药物清单上，它是卫生系统中最安全，最有效的药物。

作用机制：来那度胺被成功地用于治疗癌症和炎症性疾病，其作用机制有多种，可以简化为体内外作用机制。在体外来那度胺主要有三种作用：直接抗肿瘤作用、抑制血管生成作用和免疫调节作用。在体内来那度胺通过抑制骨髓基质细胞支持、抗血管生成和破骨细胞生成以及免疫调节作用直接和间接诱导肿瘤细胞凋亡。来那度胺具有广泛的活性，可用于治疗许多血液瘤和实体癌。在分子水平上，来那度胺已被证明与泛素E3连接酶cereblon相互作用，并诱导降解CK1α和Ikaros转录因子IKZF1、IKZF3等。来那度胺和其他沙利度胺衍生物的致畸机制可能是由于降解了SALL4蛋白。

NO.2 Fingolimod/芬戈莫德

2019销售额：32.23亿美元

简介：芬戈莫德（Fingolimod ,商品名Gilenya，诺华）是一种免疫调节药物，主要用于治疗多发性硬化症（MS），并于2010 年首次获得FDA批准。目前正在研究芬戈莫德用于治疗SAV-CoV-2病毒感染引起的COVID-19，正在进行2期临床试验，预计于2020 年 7月完成。多发性硬化症或MS是一种破坏性的炎症性疾病，通常会进展并引起严重的神经，身体和认知功能。芬戈莫德是一种鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂，可以隔离淋巴结中的淋巴细胞，从而防止它们促成自身免疫反应。据报道，在两年期间，复发缓解型多发性硬化症的复发率降低了约一半。

作用机制：芬戈莫德在体内通过鞘氨醇激酶转化为磷酸芬戈莫德。磷酸芬戈莫德能激活S1P1、S1P3、S1P4和S1P5，淋巴细胞中S1P1的激活导致GRK2介导的S1P1的C末端末端磷酸化，从而募集b-arrestin并诱导S1P1的内化。这种内化使S1P1被蛋白酶体降解，从而阻止S1P1的循环并导致S1P1从质膜上丢失。这种缺乏S1P1的现象阻碍了淋巴细胞从次级淋巴器官的分离，并降低了血液中T细胞和B细胞的数量。淋巴细胞减少被认为是芬戈利莫德在复发性多发性硬化等自身免疫性疾病中引起免疫抑制的主要机制。

NO.3 Osimertinib/奥希替尼

2019销售额：31.89亿美元

简介：奥西替尼（商品名Tagrisso）是用于治疗具有特定突变的非小细胞肺癌的药物。它是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。该药物由阿斯利康开发，于2017年被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲委员会批准用于癌症治疗。

作用机制：奥西替尼是口服不可逆的第三代EGFR-TKI。它与EGFR激酶域中的残基C797形成共价键，并靶向EGFR致敏突变和T790M突变体。奥西替尼临床上比其他T790M抑制剂疗效更好，也有证据表明，是因为它不但抑制酶活性，也选择性诱导EGFR T790M的降解。此外有研究表明，osimertinib降低PD-L1 mRNA表达并诱导PD-L1蛋白降解，表明osimertinib可能重新激活EGFR突变的NSCLC患者肿瘤微环境中T细胞的免疫活性。

NO.4 Pomalidomide/泊马度胺

2019销售额：21.62亿美元

简介：泊马度胺（Celgene公司，商品名在美国为Pomalyst，在欧盟和俄罗斯为Imnovid）是沙利度胺衍生物，它具有抗血管生成作用，也可作为免疫调节剂。泊马度胺于2013年2月获得FDA批准上市，可用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。它已被批准用于接受至少两种先前疗法（包括来那度胺和硼替佐米）并且在最后一种疗法完成后或60天内表现出疾病进展的患者。它于2013年8月获得了欧盟委员会的类似批准。

作用机制：与来那度胺类似，但不降解CK1α蛋白。

NO.5 Fulvestrant/氟维司群

2019销售额：8.92亿美元

简介：氟维司群（商品名为FASLODEX）是一种治疗绝经后妇女激素受体阳性转移性乳腺癌的药物，并可联合palbociclib治疗激素受体阳性HER2阴性内分泌治疗后进展的晚期或转移性乳腺癌患者。氟维司群是一种选择性雌激素受体降解剂（SERD），并且是同类中第一个获批的药物。

作用机制：氟维司群是一种抗雌激素药，可作为雌激素受体（ER）的拮抗剂，还可以作为选择性雌激素受体降解剂（SERD）。它通过与雌激素受体结合并使其更具疏水性而起作用，这使受体变得不稳定和错折叠，使得细胞内部正常蛋白降解过程工作将其降解。

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