Lanifibranor是否会成为下一匹NASH领域黑马？我们拭目以待！

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2019-2020年NASH赛道上可谓几家欢喜几家愁。吉利德的Selonsertib在这条赛道上摔过数跤，似乎已经放弃该赛道，并转向糖尿病肾病赛道；CymaBay公司的Seladelpar因在临床2b期的试验中暴露出的有效性及安全性问题，已被三震出局；Genfit公司的Elafibranor作为该赛道的领跑者之一，在III期临床试验中错过了主要终点，连带着Genfit公司的股票腰斩；Intercept公司的Ocaliva治疗NASH的新药上市申请的专家组会议被FDA延期，预计原定2020年6月26日的PDUFA也会被相对延期。

原以为又将进入NASH的寒冬期，但好在，诸多的不顺只是来得突然的倒春寒。NASH领域近日又传来一则好消息——2020年6月15日Inventiva公司宣布其开发的lanifibranor在一项名为NATIVE的IIb临床试验中达到了主要和次要终点。

根据ClinicalTrials.gov登记的信息显示，NATIVE（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03008070）是一项随机双盲、安慰剂对照、平行分配、剂量范围、多中心2b临床研究，旨在评估在患有肝脂肪变性和中度至重度坏死性炎症但无肝硬化的成人NASH患者中，与安慰剂相比，每天两次服用IVA337（800mg、1200mg）连续24周的疗效和安全性。

lanifibranor是一种泛PPAR激动剂，它对PPARα和PPARδ产生均衡的激活，并且能够部分激活PPARγ，其对NASH多种关键特征的作用机制如下：

在多重机制的作用下，lanifibranor在这项临床研究中表现出了良好的有效性以及安全性。

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有效性

试验结果表明，在这项为期24周的临床试验中，lanifibranor达到试验的主要终点。在接受剂量为1200mg/d的lanifibranor治疗的意向治疗（ITT）患者群中，与基线相比，肝细胞炎症和肝细胞气球样变（hepatocellular ballooning）的SAF评分显著降低（同时肝纤维化程度没有恶化）。Lanifibranor治疗组（1200mg/d）的患者中49%达到这一终点，安慰剂组的数值为27%（p=0.004）。此外，lanifibranor达到了试验的多个次要终点，包括：

1. 两个剂量组（800mg/d和1200mg/d）的NASH均无纤维化恶化
2. 在1200mg/d的剂量组中，纤维化至少改善了1个阶段，且NASH没有恶化
3. 两个剂量组（800mg/d和1200mg/d）的NASH缓解和纤维化改善

在两个剂量组（800mg/d和1200mg/d）还获得了统计学上显著的结果：

1. 2型糖尿病患者胰岛素、空腹血糖和糖化血红蛋白（HB1AC）降低
2. 甘油三酸酯减少
3. 高密度脂蛋白胆固醇（HDL）升高
4. 肝酶（ALT，AST和GGT）降低

该研究的联合首席研究员、杜克大学的Manal Abdelmalek医学博士表示：“据我所知，lanifibranor是第一个能够在NASH缓解和改善纤维化这两个与FDA和EMA加速批准相关的监管终点上取得统计上显著结果的候选药物。”

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安全性

Lanifibranor显示出总体良好的耐受性，这与之前临床试验的观察结果一致。不良事件（AE）的严重程度一般为轻度至中度，每组均有3例因AE而终止治疗。此外，还有13例严重不良事件（SAE），其中安慰剂组3例，800mg/d剂量组3例，1200mg/d剂量组7例。在排除与活检相关的SAE后，安慰剂组有3例SAE，800 mg/d剂量组有2例，mg/d剂量组有4例。

与已知的胰岛素增敏药理一致，观察到800mg/d剂量的平均体重比基线增加2.4公斤(2.6%)，1200mg/d剂量的平均体重增加2.7公斤(3.1%)。共有14名患者报告外周水肿，其中安慰剂组2名，800mg/d剂量组5名，1200mg/d剂量组7名。除一人外，其余均属轻微强度。在两个lanifibranor试验组中，只有两名患者出现与治疗相关的周围性水肿。值得注意的是，没有人因水肿而停止治疗。

基于这款药物在NATIVE研究中取得的积极数据，Inventiva首席科学官Pierre Broqua表示，Inventiva对lanifibranor在2b期研究中的表现持积极乐观态度。Inventiva正在努力完成3期研究的设计，并即将与FDA和EMA分别会面。此外，Inventiva计划在2020年11月的美国肝病研究协会年会上介绍lanifibranor的2b期研究结果。

期待Inventiva在美国肝病研究协会年会上公布的研究结果，以及lanifibranor未来在3期临床中的积极表现！

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参考资料：

1、https://www.drugtimes.cn/2020/01/21/9fd21ba40c/

2、NASH领先玩家出局，PPARα/δ双重激动剂elafibranor III期临床研究错过主要终点

3、原创 | FDA推迟奥贝胆酸专家组会议

4、http://inventivapharma.com/2020/06/inventivas-lanifibranor-meets-the-primary-and-key-secondary-endpoints-in-the-phase-iib-native-clinical-trial-in-non-alcoholic-steatohepatitis-nash/

5、https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03008070?cond=NASH&spons=Inventiva&draw=2&rank=1

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