近日，信达生物宣布与罗氏集团达成战略合作，涵盖多个肿瘤细胞治疗和双特异性抗体。根据条款信达生物将为其使用罗氏技术开发2:1双特异性T细胞抗体和通用型CAR-T。如果所有产品均成功开发及商业化，信达支付的产品开发、获批和销售等里程碑款项总计约19.6亿美元。这次的合作也是为了再次完善信达在肿瘤免疫领域的布局。
信达对双特异性抗体的野心，已是由来已久，我们可以通过几次交易来梳理一下信达的思路。2013年信达和Adimab达成合作协议，2016年再次扩大战略合作范围，将信达将利用Adimab专有的、酵母筛选平台（common light chain）筛选的多种靶点的双特异性抗体产品，且信达生物保留这些治疗产品在全球商业化的权利。但是可惜，现在信达信达的官网公开的产品线中没有看到common light chain的双特异性抗体产品。
同样在2016年，信达和国内双特异性抗体新锐公司岸迈的合作，根据该协议，信达生物将获得岸迈生物专有的FIT-Ig技术平台的中国市场使用权，用来开发多个双特异性抗体产品，并持有对其产品的中国以外市场的转让权益。岸迈生物将因此获得高达1.2亿美元的回报。同样在信达的官网公开的产品线中现在还没有看到，FIT-Ig平台的产品。
这个阶段，尽管信达铆足了劲要搞双特异性抗体，但是更多是雷声大，雨点少，试水的成分更大。积极寻找一些新型的技术平台进行合作，也找下了很强的猎奇心。目的还是在试图寻找一种合适的抗体结构用于布局肿瘤免疫领域的双特异性抗体。时间到了2017年，信达再度出手双特异性抗体，这次看中了韩美北京子公司——北京韩美开发的Pentambody技术，最终在开发肿瘤免疫治疗的双特异性抗体达成了合作协议。达成该合作的伏笔是，在2015年信达与礼来达成3个肿瘤免疫治疗双特异性抗体药物的全球开发合作协议。
2019年11月27日，信达生物和韩美制药共同宣布，双方共同开发的针对程序性死亡受体1（PD-1）及人表皮生长因子受体-2（HER2）的重组全人源双特异性抗体IBI315的1期临床研究在中国完成首例患者给药。
至此信达在双特异性抗体的开发中走出了最坚实的第一步。也围绕PD-1单抗进行了更多的布局，目的也很明确，让自己在在PD-1领域中的先发优势继续维持。文章开始所述，信达大手笔和罗氏达成战略合作，目标直指罗氏的“2+1”双特异性抗体技术平台和通用CAR-T平台。
“2+1”是罗氏为CD3-directedT cell量身定做的平台，直接要和CAR-T一决高下。从作用机理上讲，二者思路相似，均是利用T细胞作为终结肿瘤的终极手段。不同之处在于：CAR-T是个体疗法，双特异性抗体是批量生产的药物。同靶点，同适应症，疗效类似的前提下，未来竞争中谁占优势，一眼可见。
从肿瘤免疫学机理角度来看，信达在初步解决了PD-1为代表的肿瘤微环境免疫检查点抑制剂之后，基本已经为职业杀手（T细胞）准备好了利于发挥的战场。下一步自然就是为免疫系统补充职业杀手（T细胞），而且还需要这个杀手能定向瞄准肿瘤细胞。于是双特异性抗体和CART就成为两种选择策略（信达先和驯鹿合作CART，再次选了通用CAR-T）。CART是直接在体外武装了一个杀手回输到体内，CD3靶点的双特异性抗体是为体内那些迷糊的杀手（非肿瘤靶向特异性的T细胞）装上了瞄准器，变成了可以精准寻求目标的职业杀手。Karim Vermaelen，Frontiers inImmunology, 2019.10(8)我们不妨继续顺着免疫系统发挥作用的先后顺序向前倒推来做一番推测——疫苗就成为必不可少的关键一环。通过对肿瘤微环境中免疫检查点抑制剂的阻断，基本为T细胞发挥清除了最大的障碍，职业杀手T细胞的瞄准器（双特异性抗体）也准备就绪，剩下的就是哪儿找杀手的问题。双特异性抗体发挥的前提是患者体内要有T细胞，疫苗恰好就是为了调节人体免疫系统，增加T细胞的有效手段。疫苗诱导产生了特异性T细胞，可以杀死肿瘤细胞；特异性不好也没关，可以用双特异性抗体把给特异性T细胞变为特异性的。这样就可以从源头上解决了杀手来源的问题。所以选好了埋伏好的有利战场，准备好了武器，下一步自然不言而喻。把Knob-into-Hole技术简单粗暴地分为三代：
Knob-into-Hole技术，最终这个技术成为此后诸多IgG-like抗体改造灵魂的来源。由于此技术诞生阶段，错配率高，产率低。罗氏并没有真正用来开发双靶点药物，反而利用此技术，推动了c-Met单臂抗体——Onartuzumab的开发，尽管是单臂抗体，最终仍没能有效抑制c-MET/HGF信号通路，临床效果不佳（这是c-Met靶点的问题）。
在KIH技术基础上，罗氏进一步开发了cross-Mab技术，代表性药物是靶向Ang2/VEGF的Vanucizumab已推进至结直肠癌的临床II期。
另一个变种是KIH+通用轻链（common light chain）的结合，在罗氏旗下的基因泰克和中外制药的通力合作下，基于KIH和通用轻链技术的Emicizumab(艾美赛珠单抗)已经在2017年底被FDA批准用于治疗A型血友病，获批用于治疗血友病，2019年全球销售额达14.23亿美元。
很好奇国内为何没人跟，猜测应该是被中外制药不“讨巧”的用苦功夫优化筛选抗体的策略吓到了！
3第三代CD3 –Directed T cell应用的“2+1”平台
“2+1”技术也基于KIH的一个变种，主要是配合CD3靶点，让抗体充分发挥好T细胞衔接器的作用。最快的靶向CD20/CD3组合的Glofitamab已经进入临床III期。这个技术平台主要围绕CD3和T细胞来做文章，在自己的PD-L1等单抗解决T细胞在肿瘤微环境面临的免疫检查点抑制剂之后，就需要进一步增兵T细胞来对抗肿瘤。“2+1”平台恰好可以解决这个问题（另一种方案就是直接CART治疗），所以罗氏在这个领域也是势在必得，让自己在肿瘤免疫领域布局更加完善。
在CD3这个靶点上国内真正有心在做的也不多，原因也简单：CD3是不会给任何人在双特异性抗体结构和抗体分子选择上“讨巧”的机会的。我们对临床上CD3-directed双特异性抗体进行了系统分析，想进入这个领域的，欢迎来咨询。另外，2014年，罗氏耗资4.9亿美金收购了DutaMab技术平台，用于补充KIH为基础的双抗技术平台。最终罗氏把这个技术用到了眼科领域，计划开发Ang2/VEGF双靶点的Fab结构双特异性抗体。期望可以实现更长的给药周期。