热门靶点 | 有效率翻倍，TIGIT抑制剂联合PD-L1抑制剂显奇效

作者：癌度医学部 来源：癌度 药时代获得授权转载 衷心感谢！

从2014年，第一个PD-1抗体应用于治疗晚期黑色素瘤开始，免疫药物如雨后春笋般不断涌现，适应症也扩展到十余种实体肿瘤。从姑息到新辅助，从二线到一线，免疫治疗的风暴席卷肿瘤治疗领域，开启了肿瘤治疗新时代。

说到免疫治疗，就要提到免疫检查点，大家所熟知的免疫检查点是CTLA-4和PD-1，它们在T细胞表面表达，在免疫系统扮演着类似“刹车”的角色。针对这两个免疫检查点的相应药物如伊匹单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗在临床应用中都取得了不错的成绩。

然而PD-1抗体的对实体瘤总体上只有20%~30%的有效率。这是由于人体的免疫系统像千手观音一般能多管齐下对付肿瘤细胞，肿瘤细胞又如同孙悟空一般能七十二变逃过免疫系统的追杀，而PD-1抗体仅恢复千手观音的某一只手阻止肿瘤细胞。所以，提高肿瘤免疫疗法的有效性的一个办法就是寻找新的用药靶点，恢复千手观音另外的手，去阻止肿瘤细胞。

在今年的ASCO线上会议中，一款新型免疫检查点抑制剂Tiragolumab受到大家的关注，免疫调节受体TIGHT是一种新型抑制性免疫检查点，存在于多种癌症的T细胞和NK细胞上。会议公布了关于Tiragolumab的II期CITYSCAPE研究数据，即Tiragolumab与PD-L1抑制剂（Tecentriq）联合一线治疗PD-L1阳性的晚期NSCLC的研究结果。

TIGHT简介

TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，是一种在多种类型T细胞和NK细胞表达的抑制性受体。TIGIT免疫检查点到底是怎样运转的呢？

我们先来回顾一下PD-1和PD-L1：PD-1是T细胞表面的一个蛋白，PD-L1是肿瘤细胞表面的蛋白。当人体受到肿瘤细胞入侵，T细胞准备进攻时，肿瘤细胞表面的PD-L1就会和T细胞表面PD-1结合。这样癌细胞就骗过了T细胞，避免遭受T细胞的追杀，实现了“肿瘤逃逸”。基于这个机制研发的PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂，就相当于破坏了PD-1或PD-L1，让两者不能结合，这样T细胞就能识别入侵者，恢复机体的免疫功能。 

TIGIT和PD-1的身份是相似的，肿瘤细胞表面的CD55就相当于PD-L1。但与PD-1机制不同的是，TIGIT主要表达在NK细胞表面。我们通过抑制TIGIT检查点，阻断TIGIT与CD155的结合，从而使NK细胞发挥对肿瘤细胞的杀伤作用，破坏肿瘤的免疫逃逸机制。研究表明，NK细胞对T细胞的肿瘤杀伤能力有促进作用，且与PD-1抑制剂联用可能协同激活T细胞，增强NK细胞的抗肿瘤活性，还可以增加具有干细胞特征的记忆T细胞的数目，从而产生更多的效应T细胞，达到更好的杀伤肿瘤的效果。

理论归理论，实践出真知。在得出TIGIT检查点的理论基础后，各项临床实践也如火如荼的进行着，其中最瞩目的莫过于强强联合的“PD-L1+TIGIT”组合。

CITYSCAPE研究解读

Tecentriq联合一线治疗PD-L1阳性转移性或局部晚期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。

研究设计：入组一线PD-L1阳性、未经化疗治疗的NSCLC患者135名，1:1随机分配到TA与PA组。每3周为1周期，主要终点是PFS和ORR，次要终点为缓解持续时间(DOR),总生存期（OS）和安全性。（图1）

TA组：Tiragolumab 600mg联合阿替利珠单抗 1200mg

PA组：安慰剂联合阿替利珠单抗。

图1:CITYSCAPE研究设计

研究结果：

初步分析（截止至2019年6月30日，中位随访 10.9个月）结果显示：与PA组相比，TA组显著改善ORR和mPFS，PD-L1 TPS≥50％亚组的改善程度更大。（图2）

图2:CITYSCAPE研究初步结果

1）与阿替利珠单抗单药治疗PA组相比，Tiragolumab联合阿替利珠单抗TA组的客观缓解率（ORR）得到明显改善（31.3% vs 16.2%），中位无进展生存期（PFS）也显著提升（5.4个月 vs 3.6个月），且疾病进展或死亡风险降低了43%。

2）在PD-L1高表达（TPS≥50%）人群，TA组与PA组相比取得了更出色的数据，ORR在临床上具有显著意义的改善（55.2％ vs 17.2％），并且患者的疾病恶化或死亡的风险降低了67％。

更新分析（截止至2019年12月2日, 中位随访 10.9 个月）结果显示：与PA组相比，TA显著改善ORR（图3）和PFS（图4），且随着时间的延长，TA的治疗获益与初步分析结果一致。PD-L1 TPS≥50％亚组的改善程度更大。

图3. CITYSCAPE研究更新ORR结果   

图4.CITYSCAPE研究更新PFS结果  

1）与PA组相比，Tiragolumab联合阿替利珠单抗TA的ORR仍得到明显改善（37.3% vs 20.6%），mPFS方面，TA组对比PA组为5.6 个月 vs. 3.9个月。

2）PD-L1高表达（TPS≥50%）人群，TA组继续保持更出色的数据，ORR在临床上具有显著意义的改善（66％ vs 24％）。

安全性分析：两组治疗相关的AEs (TRAEs) 发生率相近，比例分别为72% (PA) 和80.6% (TA); 3级以上的TRAEs发生比例分别为 19.1% (PA)和14.9% (TA)。AEs导致的治疗终止发生率分别为10.3% (PA) and 7.5% (TA)。安全性相当，展示了良好的耐受性。

截至目前，TIGIT免疫检查点这一跑道上，比赛选手已经纷纷就绪，目前国际上IO领先的Merck（pembro），Roche（atezo），BMS（nivo）和AZ（durva）中有三家都配置了TIGIT检查点探索。其中tira已经进入II期临床，而Merck的MK-7684和BMS的BMS-986207也分别在I期临床和I/II期临床。除此而外，国内多家公司如君实，信达，复宏汉霖也在进行TIGIT的临床前开发中。TIGIT抑制剂的研发为免疫治疗注入了新的活力。

基于CITYSCAPE研究中取得的积极临床数据。罗氏启动了Tiragolumab的两项3期临床，评估tiragolumab与Tecentriq用于一线非小细胞肺癌（NSCLC，SKYSCRAPER-01）以及广泛期小细胞肺癌的患者（ES-SCLC，SKYSCRAPER-02，T+T+chemo），期盼正在或即将进行的临床试验给我们带来的惊喜。

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