国产药企“天团”崛起，让世界听见中国肝癌最强音！

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前 言

随着肿瘤精准治疗的兴起，肝癌领域的靶向及免疫药物层出不穷，最近十年称得上是肝癌治疗领域的大爆发。从全球情况来看，针对肝癌适应症的药物研发仍以免疫检查点抑制剂为主。除了已获批的进口免疫治疗药物帕博利珠单抗和纳武利尤单抗等外，国产药企也在奋起直追，处于国内PD-1研发第一梯队的君实（特瑞普利单抗）、恒瑞（卡瑞利珠单抗）、信达（信迪利单抗）、百济（替雷利珠单抗）等企业都开始围绕肝癌适应症进行布局；此外，部分企业也在小分子靶向药领域布局肝癌用药的研发，如泽璟制药（多纳非尼）、基石药业（Fisogatinib）、众生药业（ZSP1241），和广生堂（GST-HG161）。随着研究的不断进展，越来越多的国产药物开始频繁登上国际舞台，星光熠熠！作为肝癌大国，中国在肝癌领域的研究及应用也可以说是肝癌治疗领域的风向标！今天，小编就梳理一下目前肝癌领域国产在研药物现状，也是从侧面带领大家看一下肝癌治疗领域未来的发展方向及发展前景！

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靶向篇

多纳非尼闪耀ASCO舞台，头对头比较疗效优于索拉非尼！

最新发布的2020 CSCO原发性肝癌诊疗指南已将多纳非尼作为肝癌一线治疗的Ⅰ级推荐（1A类证据），此次入选是基于ZGDH3研究。ZGDH3研究是中国首个完成的、用于评估国产靶向新药多纳非尼一线治疗晚期肝细胞癌的II/III期的临床试验，共入组了668例既往未接受过全身化疗和/或分子靶向治疗的不可手术或转移性肝细胞癌中国患者，按1:1随机分成多纳非尼组（200mg，一天两次）和索拉非尼组（400mg，一天两次）。研究结果表明，相对于索拉非尼，多纳非尼更高效低毒，主要研究终点中位OS数据明显优于索拉非尼（12.1 vs 10.3个月）。目前，多纳非尼已进行新药申请，并获得了受理！

阿帕替尼冲击肝癌二线治疗，mOS达8.7个月！

最新发布的2020 CSCO原发性肝癌诊疗指南已将阿帕替尼作为肝癌二线治疗的Ⅰ级推荐（1A类证据）。2020年ASCO公布了阿帕替尼片二线治疗晚期肝细胞癌患者的随机双盲、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究的结果，阿帕替尼组和安慰剂组的 mOS 分别为8.7个月（95%CI 7.5~9.8）和6.8个月（95%CI 5.7~9.1），与安慰剂相比，阿帕替尼组显著延长mOS（HR=0.785，P=0.0476）；mPFS 分别为 4.5 个月和 1.9个月。与安慰剂相比，阿帕替尼显著延长mPFS（HR=0.471，P<0.0001）。阿帕替尼组 ORR 和 DCR 均显著高于安慰剂组（P<0.0001）。

FGFR4抑制剂Fisogatinib（BLU-554）后线控制率达68%

BLU-554是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂。I期数据初步结果显示，数据截止时共有77例患者按照RECISIST1.1（研究者评定的疗效）接受了疗效评估。在38例FGF19免疫组化阳性（IHC+）患者中，6例（16%）患者根据RECIST1.1评估为确认的客观缓解。26例（68%）患者疾病得到控制，18例（49%）患者肿瘤负荷减小。

小分子靶向药物：SMO抑制剂ZSP1241

ZSP1241片是SMO抑制剂，即Hedgehog通路抑制剂，是针对肝癌、胃癌明确驱动基因研发的具有自主知识产权的小分子靶向药物。临床前研究结果表明，ZSP1241在多种肝癌、胃癌模型上展现显著抗肿瘤作用；毒理研究结果表明 ZSP1241 安全性良好，安全治疗窗口高。目前正在中山大学附属肿瘤医院开展针对肝癌、胃癌、 胆管癌、 食管癌、结直肠癌等晚期实体瘤患者的Ⅰ期临床试验。

c-MET阳性肝癌靶向药：GST-HG161

GST-HG161用于治疗c-MET阳性肝细胞癌或肺癌、胃肠癌等恶性肿瘤。临床前研究数据显示，GST-HG161是目前已披露药效研究结果的同靶标在研药物中药效最好的（Best-in-Class）肝癌靶向药物，有望冲击全球肝癌靶向治疗一线创新药。2019年7月9日，公司GST-HG161的I期临床试验顺利完成首例c-MET阳性患者入组。

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免疫篇

二线已获批，卡瑞利珠单抗入选2020 CSCO指南一二线治疗

最新发布的2020 CSCO原发性肝癌诊疗指南已将卡瑞利珠单抗作为肝癌二线治疗的Ⅰ级推荐（1B类证据）。结合阿帕替尼入选二线治疗可以看出，恒瑞两款靶向/免疫药物已在肝癌二线治疗领域抢得先机。此外，在新兴的联合治疗领域，恒瑞也是一马当先，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗的“双艾”组合以及卡瑞利珠单抗联合化疗方案都入选了肝癌指南一二线治疗，在多种国产组合中脱颖而出！但是，值得注意的是，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗以及联合化疗方案在一线治疗中为Ⅲ级专家推荐，而在二线治疗中则为Ⅱ级专家推荐，两者的推荐等级还是有所差异的！

单药二线：

卡瑞利珠单抗于2020年3月4日获得我国CDE评审通过，批准用于 HCC 二线治疗。2020 年2月，研究卡瑞利珠单抗二线治疗中国晚期 HCC 患者的前瞻性、随机、平行对照、全国多中心的Ⅱ期临床研究（NCT02989922）最终结果全文在线发表于《柳叶刀肿瘤学》杂志上。对既往系统性治疗失败或不耐受的晚期 HCC 患者，并且在入组患者基线状态更差的情况下（合并 HBV 感染、BCLC C 期和三线甚至四线治疗的患者比例较高），采用卡瑞利珠单抗进行二线及以上治疗的ORR为14.7%，DCR为44.2%，6个月的生存率74.4%，mOS 达到了13.8个月。

联合阿帕替尼：

2018年10月发表于临床肿瘤学杂志中的一项I b期研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌治疗的客观缓解率（ORR）高达50%，中位无疾病进展生存期（mPFS）达到7.2个月，6周的疾病控制率达到93.8%，疗效显著。目前，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌的Ⅲ期临床正在开展中。

联合化疗：

2019年ASCO上公布了一项由中国专家秦叔逵教授作为主要研究者（PI）牵头开展的卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX系统化疗作为一线方案治疗晚期HCC或BTC的多中心II期临床研究结果，在34例可评估的HCC患者中，确认的ORR为26.5%，DCR为79.4%；中位PFS为5.5个月，中位应答持续时间（mDoR）尚未达到。目前，卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4对比标准疗法（索拉非尼或FOLFOX4）一线治疗晚期肝细胞癌的全国多中心III期临床研究正在进行中。

信迪利单抗+IBI305治疗晚期肝癌，ORR高达33.3%！

2020年ASCO会议上公布了信迪利单抗+IBI305治疗晚期肝癌的Ib期研究结果，研究纳入了50例晚期肝癌患者，使用PD-1单抗信迪利单抗（200mg，3周一次）联合VEGF单克隆抗体IBI305进行治疗。其中，根据IBI305的使用剂量不同又分为低剂量组（7.5mg/kg，3周一次）和高剂量组（15mg/kg，3周一次）。低剂量和高剂量组中分别有72.4%和95.2%患者为初治。结果显示，低剂量组的ORR为24.1%，DCR为75.9%，中位PFS未达到。高剂量组的ORR为33.3%，DCR为83.3%，中位PFS未达到。两组的6个月PFS率为60.5%和75.8%。

特瑞普利单抗创新三联疗法：DCR达100%，荣登ASCO

特瑞普利单抗（JS001）已于2018年12月17日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于既往接受全身系统治疗失败后的不可切除或转移性黑色素瘤患者。
2020 ASCO公布了一项真实世界的回顾性研究的结果，纳入6例初治晚期肝细胞癌患者，所有患者接受了6个周期HAIC，目前正在持续接受阿帕替尼和特瑞普利单抗治疗。经过中位随访时间7个月（3.9-8.3），所有患者均达到客观缓解，按RECIST评估，6例均为PR，而按照mRECIST评估，则3例CR和3例PR，截至数据分析日期所有患者均在持续缓解中。至客观缓解时间为1.3个月（0.7-2.0）。目前，特瑞普利单抗在肝癌辅助及新辅助治疗领域都有相应的临床试验正在开展。

除单药治疗外，PD-1/L1抑制剂亦于联合治疗方面显示出巨大潜力。目前，特瑞普利单抗联合多纳非尼一线治疗的I/II期临床研究正在开展。

替雷利珠单抗单药一线治疗ORR达17%，未来可期

单药一线治疗

2019CSCO年会上公布了替雷利珠单抗用于治疗晚期实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果，在肝癌患者中，客观缓解率（ORR）达到17%，疗效比肩国际品质，且安全性良好，≥3级不良反应发生率较低。进一步的研究结果值得期待。目前，替雷利珠单抗与索拉非尼头对头比较一线治疗肝细胞癌的III期研究也正在进行中，期待该研究取得理想的结果，为替雷利珠单抗进入肝癌一线治疗铺平道路，为肝癌患者带来更多福音。

单药二/三线治疗

替雷利珠单抗对晚期肝细胞癌(HCC)患者后线治疗的疗效也比较突出。其在ESMO2018年会上公布的结果显示：试验中纳入49例经治晚期HCC患者，患者接受了替雷利珠单抗单药的治疗，其中有6人出现了部分缓解(PR)，客观缓解率(ORR)为12.2%（6/49），疾病控制率(DCR)为51%（25/49）。

基石药业PD-1 CS1003联合仑伐替尼冲击肝癌一线

CS1003是基石药业通过国际领先的杂交瘤技术平台开发的一种针对PD-1的全人源化免疫球蛋白G4 (IgG4) 单克隆抗体，该药在临床前体内试验中已表现出了良好的耐受性和有效性。目前，CS1003联合仑伐替尼对比仑伐替尼一线治疗肝细胞癌的III 期研究正在招募中。

DCR达84%！AK105联合安罗替尼一线治疗晚期肝癌

AK105是康方生物处于临床开发后期、具差异化且可能是同类最创新的PD-1单克隆抗体候选药物之一。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）上，以壁报形式公布了penpulimab（AK105) 联合抗肿瘤血管生成药物安罗替尼一线治疗晚期肝细胞癌的临床疗效和安全性数据。该研究为Ib/II期研究，入组31例患者，所有患者接受penpulimab（200mg Q3W）联合盐酸安罗替尼（8mg, qd，连续2周停1周)。研究结果表明，所有患者的ORR为24%，DCR为84%。mTTP为8.8个月（3.0-NE）；6个月TTP率为59.8%（35.1%-77.6%）；mOS为NE（9.8-NE），6个月OS率为91.6%（69.9%-97.9%）。

靶免联合又一方案：TQB2450联合安罗替尼

TQB2450注射液是正大天晴研发的一种靶向于PD-L1人源化单抗。目前，一项TQB2450联合安罗替尼治疗晚期胆道系统腺癌/肝癌临床试验正在招募受试者。

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小结

综上所述，近年来，肝癌治疗无论是在药物还是治疗方案上都已发生了翻天覆地的变化！

1、一线靶向治疗中，多纳非尼的出现打破了索拉非尼和仑伐替尼分庭抗礼的局面，形成三足鼎立的现状。此外，肝癌迎来了首个一线靶向免疫联合治疗方案：贝伐珠单抗（A）联合阿替利珠单抗（T），开启了肝癌一线免疫治疗的大门！

2、肝癌治疗方案从单纯的靶向或免疫单药治疗逐渐向靶向联合免疫、靶向联合化疗及双免疫等联合治疗方向转变！除了上面提到的A+T方案，还有K（帕博利珠单抗）+仑伐替尼、D（德瓦鲁单抗）+T（替雷利珠单抗）、AK105+安罗替尼等。同样，入选了CSCO肝癌指南的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼以及卡瑞利珠单抗联合化疗也不失为一个好的治疗方案！

3、越来越多的肝癌新药面世，也为肝癌患者带来了更多的希望。治疗选择不再局限于单一的药物，患者可以根据自身的身体状况、经济支付能力等方面进行综合考量，选择单药或者联合治疗，得到最大的临床获益。

参考文献：

1.2020 ASCO

2.2020 CSCO原发性肝癌诊疗指南

3.http://www.chinadrugtrials.org.cn/eap/clinicaltrials.searchlistdetail

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