特别关注：瘦型非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指肝内至少5％的肝细胞发生脂肪变性，主要通过组织学检查或高质量影像学检查确认，同时要排除过量饮酒、病毒或药物等已知的损害因素所导致的肝损伤［1］。NAFLD的主要危险因素包括肥胖、代谢综合征、Ⅱ型糖尿病以及高脂血症，随着代谢综合征、肥胖、Ⅱ型糖尿病以及高脂血症的发生率增加，NAFLD越来越引起人们的关注［2］。NAFLD被认为是代谢综合征的肝脏表现。其疾病谱包括单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH），以及最终发展为肝硬化和肝癌［2］。全球NAFLD患病率为25.24％［95％可信区间（95％CI）：22.10%~28.65%］，中东和南美患病率最高，非洲最低［3］。在美国，NAFLD是慢性肝病最常见的病因，影响8000万到1亿人，其中近25％进展为NASH［4］。NAFLD在亚洲的发病率为27.4％，并不低于欧洲（23.7％），在中国大陆的发病率最高可以达到43.9％［5］。在中国台湾基于社区的流行病学研究［6］表明NAFLD的患病率为44.5％（1106/2483），并且由于经济快速发展，至2030年，中国的NAFLD患病率相对增长幅度最大，预计患者数量将从2016年的2亿增加到2030年的3亿，增幅为29.1％［7］。全球研究的Meta分析也显示NAFLD的患病率从2005年的15％上升到2010年的25％［3］。
全球超重和肥胖的临界点没有统一的标准，瘦型NAFLD也没有统一的定义。在确定的BMI下，亚洲人群体内的脂肪所占的比例较欧洲人群更大，因此划分超重和肥胖的BMI阈值，亚洲低于欧洲，对于亚洲人，瘦型NAFLD和非肥胖NAFLD分别指BMI＜23 kg/m²和BMI＜25 kg/m²的NAFLD人群。对于欧洲人，瘦型NAFLD和非肥胖NAFLD分别指BMI＜25 kg/m²和BMI＜30 kg/m²的NAFLD人群［8］。
有学者提出了“多重打击学说”的假说，可以解释瘦型NAFLD的发病机制，尽管目前的科学共识接受了“多重打击学说”的理念，但对具体的发病机制不清楚［9］。关于瘦型NAFLD的研究有很多，但对于发病机制、代谢特点以及与肥胖型脂肪肝的差异等方面，还没有达成统一的看法，需要更大规模的研究来进一步研究。截至2019年10月30日，通过PubMed官网输入检索词：“（“non-alcoholic fatty liver disease”［Mesh］） AND （non-obese OR lean）”，共搜索到295条结果，通过综合所有相关研究，本文对瘦型NAFLD在流行病学、发病机制、治疗和预后等方面的最新研究进展进行了阐述，总体来说，仍有很多的不确定性的结论，需要更多的研究进行探讨。

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流行病学研究

肥胖是NAFLD的重要危险因素，2016年一项涉及22个国家850多万人的Meta分析显示，超过80％的NASH患者超重或肥胖［3］。然而，NAFLD也可以发生在瘦型的受试者身上。最近的一项Meta分析发现，瘦型和非肥胖NAFLD的总患病率分别为10.2％和15.7％，说明瘦型/非肥胖NAFLD并不罕见［10］。亚洲非肥胖NAFLD患病率从15％到21％不等［11］。在印度农村的研究［12］中发现，52％的NAFLD患者是瘦人（BMI＜23 kg/m²）。对体检中心1799名中国受试者的研究［13］发现瘦型NAFLD在瘦人中占比为18.33％，NAFLD在肥胖和超重群体中占比为72.90％（表1）。

不同的种群发生NAFLD的机会也不相同，一项研究［18］显示，与年龄、性别、BMI相匹配的白种人、西班牙裔、黑人和东亚人相比，不酗酒、无糖尿病、不吸烟的亚裔印度瘦人的胰岛素抵抗增加了2~3倍，肝脏脂肪变性增加了2倍。
由于大多数NAFLD是无症状的，而且在超声检查下的敏感度较低，会出现漏诊的情况，因此导致数据并不准确。因此，所研究的人群以及检查方法对瘦型NAFLD的流行病学研究有很大的影响。

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发病机制

2.1  代谢异常在临床试验基础上进行的流行病学研究［19］提示，NAFLD在代谢综合征人群中的发病率最高，代谢综合征包括：肥胖、胰岛素抵抗、高血压、高脂血症、高甘油三酯血症以及低高密度脂蛋白血症。在日本的研究［20］发现，762例NAFLD患者中，25％的男性和40％的女性都是BMI＜25 kg/m²的，但是他们之中大多是都有内脏肥胖和（或）胰岛素抵抗。瘦型和非肥胖NAFLD患者都有发生高脂血症、高血压、糖尿病等代谢异常状态的风险。在中国的研究发现瘦型NAFLD患者（n＝134）的BMI［（22.7±1.7）kg/m²］、腰围［（82.4±6.3） cm］、高血脂（49％）、高血压（35％）、代谢综合征发生率（15％）均显著高于瘦型健康组［n＝597，(21.4±1.7)kg/m² 、(75.5±7.1)cm、34％、12％、3.06％］。除此之外，瘦型NAFLD与糖尿病［比值比（OR）＝2.47，95％CI：1.14~5.35］、高血压（OR＝1.72，95％CI：1.00~2.96）和代谢综合征（OR＝3.19，95％CI：1.17~4.05）的相关性甚至比肥胖和超重 NAFLD（OR＝1.34，95％CI：0.80~2.27；OR＝1.33，95％CI：0.92~1.93；OR＝1.89，95％CI：1.29~2.77）更显著［13］，可见代谢因素在瘦型NAFLD发病机制中，同样不可忽视。
虽然都是NAFLD，但是瘦型NAFLD组与肥胖 NAFLD组相比，患者的代谢异常程度更轻。Sookoian等［21］的Meta分析发现，肥胖 NAFLD患者的空腹血糖水平、胰岛素抵抗指数、血压以及甘油三酯都比瘦型NAFLD更高，而且BMI增加(5.93±0.40)km/m²，腰围增加(11.58±0.83)cm。在中国东北部的人群中，相比肥胖 NAFLD组（n＝259），在瘦型NAFLD组（n＝43）中甘油三酯（62.44％ vs 40.15％，P＝0.000 8）和血糖水平（84.19％ vs 69.11％，P＝0.043 9）在正常范围的患者更多见［22］（表2）。

有研究［25］证明，因营养不良也可导致瘦型NAFLD，而且也有其特殊的代谢异常，营养不良动物模型表明，严重营养不良可能导致肝线粒体功能受损和过氧化物酶体损失。研究发现，在严重营养不良的厌食症患者中常见因肝酶升高提示的NAFLD，特别是在BMI非常低的患者（BMI＜12 kg/m²）。

2.2  血尿酸异常尿酸是嘌呤代谢的产物，它的产生受到肝脏的调节，而其排泄受肾脏的控制，代谢紊乱可能是空腹尿酸水平与发生NAFLD风险之间的一个联系，空腹尿酸水平增加导致内皮功能障碍、氧化应激、胰岛素抵抗和炎症［26］。一项来源于重庆医科大学第一附属医院公共卫生中心接受常规健康检查的受试者研究［27］中，高血压、中心性肥胖、高血脂、高ALT是NAFLD的危险因素，在对这些危险因素进行校正后，高尿酸血症仍然是NAFLD独立危险因素，高尿酸血症的瘦型受试者发生NAFLD的OR值为1.718（95％CI：1.622~1.820）。在对11项研究的Meta分析中，发现血尿酸与瘦型NAFLD之间存在显著的相关性（OR＝1.73，95％CI：1.36~2.20），并且血尿酸水平最高组与血尿酸水平最低组相比，NAFLD的风险增加了近2倍［28］。
2.3  铁代谢异常有研究［29］证明全身铁代谢稳态主要通过铁调节蛋白（Hepcidin）控制十二指肠上皮细胞和巨噬细胞的铁释放来实现。Hepcidin是由肝细胞产生，通过减少肠道铁的吸收来调节全身铁代谢平衡，通过分析基因敲除啮齿动物模型，发现 Hepcidin由HAMP基因表达。
Akyuz等［30］于2014年对土耳其患者群体的研究证明，与超重的NAFLD患者相比，瘦型NAFLD患者的血红蛋白水平更高［（13.2±1.2)g/dl vs (15.3±1.5)g/dl，P＜0.001］，当血红蛋白每增加5 g/dl，其对应的OR值为2.1（95％CI：1.3~5.9，P＜0.05）。目前因肝损伤而导致铁代谢活动异常的调节也是研究重点。关于铁代谢异常在瘦型NAFLD患者中的具体发生机制需要进一步研究。
2.4  胰岛素抵抗胰岛素抵抗是NAFLD的一个主要特征，与单纯脂肪变性相比，NASH出现胰岛素抵抗的现象更普遍，胰岛素抵抗是导致NAFLD发展和NASH进展的“多重打击”因素之一，对脂毒性、氧化应激和炎症级联激活起着关键作用［31］。此外，胰岛素具有高效抑制脂肪分解的作用，发生胰岛素抵抗时，这种抑制作用受损［32］。通过质子磁共振波谱分析瘦人的骨骼肌细胞内脂质，结果表明排除肥胖导致的影响，肌肉和肝脏中的异位脂肪堆积可能导致组织胰岛素抵抗［33］，提示NAFLD也可导致胰岛素抵抗，两者互为因果。
Gonzalez-Cantero 等［34］证明HOMA-IR与肝脏的甘油三酯水平明显相关，与肥胖无NAFLD者相比，瘦型NAFLD组的空腹血糖水平及HOMA-IR值更高，这表明高腰围或高BMI可能不是导致胰岛素抵抗发生的因素。
瘦型NAFLD患者即使没有代谢功能异常，也常表现胰岛素抵抗［24］，但是其胰岛素抵抗程度相对肥胖型患者要更轻。在香港的研究［35］发现，BMI＜25 kg/m²（n＝135）的NAFLD患者HOMA-IR值更低（2.0 vs 2.9，P＜0.001）。Bugianesi等［36］发现在NAFLD患者中，由于葡萄糖氧化和合成糖原能力降低，外周（脂肪组织和骨骼肌）葡萄糖处理能力显著降低，提示在瘦型NAFLD中，外周胰岛素抵抗可能比肝脏胰岛素抵抗更重要，用HOMA-IR来估计胰岛素抵抗，这是一种间接的方法，它仅反映肝脏胰岛素敏感性。因此为得到更可靠的结果，需要反应外周胰岛素抵抗的水平。

2.5  骨骼肌萎缩骨骼肌在胰岛素介导的葡萄糖代谢过程中起到了重要的作用。骨骼肌的减少可能导致胰岛素抵抗和NAFLD［5］。NAFLD和骨骼肌萎缩有一些相同的病理生理过程，如糖尿病和代谢综合征［5］。对2008年-2011年在韩国随机抽取组成的15 132名受试者的研究［37］发现，在不伴有代谢综合征的人群中，骨骼肌萎缩受试者的NAFLD比例比非骨骼肌萎缩受试者高2.3~3.3倍（15%~31％ vs 7%~10％，P＜0.001），而且与无骨骼肌萎缩受试者相比，骨骼肌萎缩症受试者的肝脏BARD和FIB-4的评分均显著增加（BARD：1.87 vs 1.35，P＜0.001；FIB-4：0.99 vs 0.85，P＜0.001）。
在韩国首尔对健康体检受试者10年的随访研究［38］发现，瘦型NAFLD患者的四肢骨骼肌质量降低与NAFLD的发生显著相关，而肥胖者的四肢骨骼肌质量降低与NAFLD的发生关联性不是很显著。
2.6  肠道菌群改变肠道菌群在机体能量储存过程中有一定的调节作用，也是发生NAFLD的重要因素，它们有助于食物消化、合成维生素、调节免疫［39］。研究显示［10］微生物群与超重、炎症和胰岛素抵抗之间存在联系。
在Duarte等［40］研究中发现，与健康的瘦人相比，瘦型NASH患者的粪杆菌属（Faecalibacterium）和瘤胃球菌属（Ruminococcus） （Faecalibacterium，logFC ＝-3.625，P＝0.004；Ruminococcus，logFC ＝-3.782，P＝0.004）的丰度降低了3倍。与肥胖和超重NASH患者相比，瘦型NASH患者的Ruminococcus的丰度更低（瘦型NASH vs 肥胖 NASH：logFC＝-3.340，P＝0.034；瘦型NASH vs 超重 NASH：logFC＝-3.643，P＝0.015）。
即使是体质量的微小变化也会增加脂肪肝发生风险［10］。在韩国的一项研究［41］中，BMI在正常范围内（18.5~22.9 kg/m²）的个体体质量增加2.3 kg与肝脏脂肪变性的发生有关。肠道菌群可能通过调整人的代谢途径使其更容易增重，进而增加NAFLD的患病风险。
合生元是益生菌和益生元的结合，在最初对超重和肥胖的NAFLD患者的研究［42］中发现，联合益生元的补充和生活方式的改变比单独的生活方式改变更有效，随后在对低BMI与正常BMI NAFLD的患者治疗效果研究中发现，两组的肝脂肪变性和肝纤维化均降低，合生元组的平均降低幅度明显大于安慰剂组（P＜0.001）。通过对肠道菌群的调节提示肠道菌群在NAFLD中起着重要作用。
2.7  生活方式肝脏脂肪沉积是NAFLD的一个重要的特点，脂肪沉积常与能量过多摄入有关。不论是肥胖 NAFLD 还是非肥胖NAFLD ，生活方式都是非常重要的影响因素。碳水化合物、脂肪酸、维生素都是与NAFLD相关的重要因素。有研究［43］表明，与肥胖 NAFLD患者相比，非肥胖NAFLD患者胆固醇摄入更多，但是不饱和脂肪酸的摄入更少。喂食高脂肪、高胆固醇、胆酸盐饮食3周的小鼠，在体质量或脂肪垫重量不变的情况下，出现NAFL和NASH的病理改变［44］。另外，摄入过量饮料和肉类，也被认为是校正BMI后引起瘦型NAFLD的危险因素［24］。

2.8  遗传因素印度的研究［45］发现，非肥胖NAFLD患者在载脂蛋白C3（APOC3）基因中携带两种有功能的单核苷酸多态性（SNP）即C-482T和T-455C，这种变异在野生型纯合子中不存在，NAFLD在两种变异SNP携带者中的患病率为38％。这种变异等位基因携带者的血浆APOC3增加30％，血浆甘油三酯增加60％，胰岛素抵抗更明显。
全基因组相关研究［46］在脂肪营养素/patatin样磷脂酶3（PNPLA3）rs738409 C→G中发现一个SNP，编码148m变异蛋白，是肝脏脂肪含量和ALT水平的最强遗传决定因素。PNPLA3危险等位基因在西班牙人群中最常见，其次是亚洲人，并且更多见于瘦型NAFLD人群中［37］。这种SNP共有三种基因型，与CC基因型相比，PNPLA3中rs738409的CG和GG基因型受试者的肝甘油三酯水平也增加［47］。携带APOC3和PNPLA3变异的受试者比单独携带APOC3变异的受试者有更高的脂肪肝患病率［11］。香港的研究［48］发现，PNPLA3三种基因型在646例没有代谢综合征的患者中仍然表现为一个独立的NAFLD预测因素（CG vs CC，OR＝2.22, 95％CI：1.36~3.63，P＝0.002；GG vs CC，OR＝3.39，95％CI：1.78~6.43，P＜0.001）。有研究［35］发现，瘦型NAFLD患者的PNPLA3 rs738409基因多态性比例比肥胖 NAFLD患者高（78.4％ vs 59.8％），PNPLA3多态性是瘦型NAFLD的独立危险因素。

3

病理特点及预后

瘦型NAFLD与肥胖和超重NAFLD患者同样有着典型的病理改变，但是瘦型NAFLD患者的病理改变程度较肥胖 NAFLD轻，预后更好。Tobari 等［20］的研究发现，在组织学检查中，高BMI组的脂肪变性（瘦：35.3％，肥胖：58.4％，重度肥胖：69.9％；P＜0.01）和晚期纤维化（瘦：31.0％，肥胖：41.6％，重度肥胖：60.9％；P＜0.01）的发生率显著升高。Sookoian等［49］的Meta分析发现，肥胖 NAFLD患者（n＝2209）的纤维化评分明显高于瘦型NAFLD患者（n＝493，P＝0.032），肥胖和超重NAFLD患者纤维化评分增加了约24.82％。与肥胖和超重NAFLD患者（n＝1357）相比，瘦型NAFLD患者（n＝322）患NASH的风险（OR＝0.58，95％CI：0.34~0.97）显著降低（P＝0.04），脂肪变性评分显著降低（差值为0.23±0.07，P＝0.002 3），并且他们发现瘦型NAFLD患者的代谢和心血管状况改变相对肥胖 NAFLD较轻。在中国东北的研究［22］发现肥胖 NAFLD患者ALT升高较瘦型NAFLD患者（79.21％ vs 20.79％）更为常见（P＝0.045 6），合并ALT升高的NAFLD患者是发生NASH的高危人群，NASH患者的预后较NAFLD更差。

目前研究发现患有脂肪性肝炎和晚期纤维化的患者，发生终末期肝病或肝相关死亡的风险要大得多，仅患有脂肪变性的患者更可能出现心血管或非肝癌相关疾病，但不会增加与肝脏相关的病死率［50］。

4

治疗

目前普遍认为，针对病因治疗可能是有效的，包括采用健康的生活方式，必要时开始对高血压、血脂异常和高血糖进行药物治疗［51］。在孟加拉进行的前瞻性研究中［52］，共有31例NASH患者（瘦型NASH 15例，非瘦型NASH 16例）被纳入最终分析，瘦型和肥胖型患者1年后的体质量减轻，不论减轻多少，都与显著改善脂肪变性、气球样变和NAS评分显著相关。在单因素分析中，减重对组织学改善有显著影响 （OR＝25.5，95％CI：3.58~181.61，P＝0.001）。
 一项对患有晚期NASH瘦豚鼠的研究［53］发现，在应用利拉鲁肽后，改善了NASH和典型病理学特征，即使在严重纤维化和持续摄入高脂和胆固醇的情况下也具有改善作用。如果观察到的效应转化到人体，胰高血糖素样肽-1类似物可作为瘦型NASH的潜在治疗选择。

5

总结 

瘦型NAFLD的发病机制仍不明确，需要更多的研究深入讨论，可以明确的是其发病机制并非某个单一发病机制通路导致的，而是涉及机体代谢改变、遗传因素和肠道菌群等多种途径的共同作用。瘦型NAFLD患者在调节铁、血糖、血脂、尿酸代谢方面也存在异常，但程度相对肥胖 NAFLD更轻，而且其肠道内微生物有特异改变，SNP的改变相比肥胖型NAFLD更加突出，此外，骨骼肌萎缩也是瘦型NAFLD 特异的危险因素。在治疗方面，减重和调整饮食结构是被证明有效的改善预后的治疗方法，但是药物治疗方面还未出现能够特异治疗瘦型NAFLD药物，需要进一步研究开发。

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