追药吧，IL-36单抗Spesolimab，免疫疗法中的后浪！

Original 药时代药时代 2021-12-13

IL-36通路，潜力可期

白细胞介素-36（IL-36）通路在人体的炎症中扮演着非常重要的作用。该通路像是一个兵家要塞，总是处在两军对垒之中。这“两军”——IL-36受体激动剂（IL-36α、IL-36β、IL-36γ）以及对应的受体拮抗剂IL-36Ra，这两类细胞因子总是无时无刻地争夺着一个名叫细胞介导素-36受体（IL-36R）的位置，因为一旦谁拿下这个位置，IL-36通路的“话语权”就归谁。

当受体激动剂占上风时，它们会通过IL-36通路招兵买马，招募辅助蛋白（IL-1RAcP）形成异源三聚体，然后对外发出信号，通过一系列连锁反应，产生相应的效应因子，进而引起多种免疫细胞的募集和激活，挥师南下，促进炎症发展。而IL-36Ra抢占先机时，这位“佛系”指挥官就会让IL-36通路停止运作、休养生息，从而阻止中性粒细胞的浸润等，有效抑制炎症的发生发展。

IL-36通路的激活和抑制

正常情况下，两军总是维持着微妙的平衡，而人体也不会有任何的不适。但当受体激动剂过于“骁勇善战”或拮抗剂“消极应战”时，IL-36受体激动剂将会通过IL-36通路募集更多的细胞因子以及T细胞，进而加剧中性粒细胞的募集，增加中性粒细胞的浸润。而这就有可能导致自发性的皮肤病，如脓疱性银屑病。

基于这个机理，勃林格殷格翰自主研发了一款阻断IL-36受体的单抗Spesolimab（BI 655130）。值得关注的是，勃林格殷格翰是最早将阻断IL-36受体的单抗用于皮肤病领域的公司之一。

目前勃林格殷格翰正在开发该药物用于治疗多种免疫性疾病适应症，皮肤病方面包括泛发性脓疱性银屑病（Generalized Pustular Psoriasis，GPP）、掌跖脓疱病（Palmoplantar Pustulosis，PPP），化脓性汗腺炎 (Hidradenitis Suppurativa, HS) 和特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）。

Spesolimab研发进展最快的一款适应症是GPP，目前处于II期临床。

挑战GPP，Spesolimab初露锋芒

很多人会问GPP是什么？患者会有什么样的症状？是否会影响人的日常生活？是否会危及生命？下面请观看一个视频，来了解GPP患者的生活。

GPP是一类罕见的慢性皮肤病，患者皮肤会变红，并出现无菌性脓疱、突然发热、寒战和皮肤疼痛性病变等症状。而这种疾病不仅会影响患者的日常生活，还可能引起危及生命的器官衰竭和感染性并发症。然而全球范围内治疗该疾病的方案极为有限，且缺乏深入而持久的疗效。

Spesolimab的出现为GPP患者带来了希望。

2019年3月7日，知名的权威杂志《新英格兰医学杂志》（NEJM）公布了Spesolimab的一期临床试验（NCT02978690）的数据。这项纳入了经历急性、中重度GPP发作的患者的同类首个临床试验的数据显示Spesolimab在治疗GPP方面突出的有效性和良好的安全性。

NEJM网站上公布的文章截图

突出的有效性

试验数据表明，7名经历急性中重度疾病发作的GPP患者在使用Spesolimab后，症状得到了快速改善。在为期20周的这项一期临床试验中，7名患者中的5人在单剂量治疗后的第1周内便达到皮肤清除或接近清除，其他患者在4周后也都达到了同样效果（图A和B）。在第4周，患者皮肤症状的平均改善程度接近80%，且一直维持到研究结束（第20周）。

受试者试验期间数据（图片来源：NEJM）

良好的安全性

就安全性而言，在注射Spesolimab后，所有患者的不良事件均为轻度至中度，且未出现严重不良事件的报告。

不良事件统计（图片来源：公司官网）

该I期试验的主要研究者、来自法国巴黎圣路易斯医院的Hervé Bachelez教授评价道：“患者在使用单剂量BI655130后病情的迅速好转展现了未来BI 655130在泛发性脓疱性银屑病治疗方面的巨大潜力。”

患者为先，全球同步

“百龄哥”勃林格殷格翰穿越百年时光，从莱茵河畔一家小药厂逐步发展为一家全球知名的跨国药企（MNC）。“以人为本”的精神也随着家族传承以及公司发展深深烙印在这百年企业的灵魂深处。遵循公司“创造改变生命的突破性疗法”的理念与使命，“百龄哥”创造了一款又一款新药、好药！Spesolimab就是正在经历临床试验的洗礼而茁壮成长的新药队伍中的一员。

勃林格殷格翰投入了大量的资金和精力，设计并开展了十多项临床试验，争取在更短的时间中挖掘Spesolimab更多的潜力，从而惠及更多饱受疾病折磨的患者。

已完成和进行中的Spesolimab临床试验（来源：Clinicaltrial.gov）

2020年5月12日，勃林格殷格翰宣布，基于该药物在GPP适应症I期临床试验的积极结果，全球关键性II期临床试验已经启动，且在复旦大学附属华山医院皮肤科成功入组了中国首位患者。

该II期临床在中国的试验由复旦大学附属华山医院牵头，评估Spesolimab治疗在出现中重度急性发作的GPP患者的有效性和安全性。同期开展的 IIb期中国临床试验，由浙江大学附属第二医院牵头，将评估Spesolimab在预防有GPP病史的患者发作的有效性和安全性。

光影背后，中国团队的努力

Spesolimab研发进程的快速推进，一支中国团队的努力功不可没，那就是勃林格殷格翰生物统计与数据科学亚洲负责人王秋珍博士领导的团队。

王博士领导的团队目前分布在中国和日本，总共有70人，同事们辛勤而富有创造性地工作，出色地推进了多个重要项目。特别是在Spesolimab这个项目中，该团队的统计团队成绩卓著，受到公司的重视，最终凭借自己的实力赢得了主导这一重要项目全球研发和注册的宝贵机会。这也是勃林格殷格翰历史上首次由中国团队主导一款重要产品全球研发和注册。

王秋珍博士及团队照片

在谈及Spesolimab治疗GPP这一罕见病的项目时，王博士有两点感慨，其一是对自己工作的有着百年历史从不上市的公司的付出和担当表示发自内心的钦佩，从进入公司的第一天，勃林格殷格翰以患者为中心、患者第一的理念就给她留下了深刻的印象；其二是自己现在的团队的专业与敬业令她感到非常地欣慰和骄傲。团队的成员主要在中国，而全球临床试验的团队大都在欧美等地，时间、空间差异并没有成为团队之间沟通的壁垒，相反他们有条不紊地推进了项目。

令人感到振奋和鼓舞的是，Spesolimab项目有望在不久的将来在全球递交上市申请，这意味着一款惠及GPP患者的良药正在一步步走来！

结语

如果把处于关键临床试验阶段的Spesolimab比作新药江河里的一朵浪花，那么，我们衷心祝愿“百龄哥”旗下的这个承载着患者巨大希望的后浪顺利通过临床试验，抵达成功上市而造福全球患者的彼岸！

长风破浪会有时，直挂云帆济苍生！

奔涌吧，Spesolimab！

奋斗吧，勇于创新的“百龄哥”！

参考资料：

1、勃林格殷格翰全球官网；

2、https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1811317

3、https://mp.weixin.qq.com/s/ZU0godFBXZl_551C7UA-pA

4、免疫领域发力，勃林格殷格翰同类首个在研免疫制剂取得新进展

5、冬天里的一把火！“中国关键”到来，MNC全球同步开发新药迈入新时代！

6、https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=Spesolimab&Search=%E7%94%B3%E8%AF%B7&recrs=b&recrs=a&recrs=f&recrs=d&recrs=g&recrs=h&recrs=i&recrs=m&age_v=&gndr=&type=&rslt=

7、[1]张琪,刘家蕊,钟维,卢柳君,黄雪沂,陈永锋.IL-36及其与银屑病的相关研究进展[J].皮肤性病诊疗学杂志,2020,27(02):125-129.