《Nature》子刊最新：免疫太强也是罪！研究揭露为何年轻女性PD-1治疗反应更低

上海细胞治疗集团药时代 2021-12-13

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作者：上海细胞治疗集团来源：上海细胞治疗工程技术研究中心

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在之前的文章中，我们也提到过和男性相比，女性的免疫要强很多，比如接种流感疫苗的时候，女性对流感疫苗的反应几乎是男性的2倍，一般来说：女性的免疫力会更强。因此在进行免疫治疗研究的时候，女性的治疗效果应该会更好一些。

然而事实却并非如此：在PD-1治疗中，研究人员在不同的癌症中发现，年轻女性的治疗效果却并没有达到预期的期望值。正常情况下，使用PD-1治疗，总体的反应率在20%~30%之间（也可以通过联合其他治疗方式提高治疗效果），但是在年轻女性中这个应答率却比这个要低。
为什么免疫能力更强的女性的治疗效果反而更低呢？这个数据引起了研究人员的注意——解决了这个问题也可以帮助更多的癌症患者找到“症结”，从而提高治疗的反应率。
这项最新的研究最终登上了最新一期的《Nature Communications》杂志上，这一切的根源都要从抗原抗体的识别机制说起。

图片来源：《Nature Communications》官网

这个原理其实说起来很简单：免疫细胞作为人体最强大的杀手，尤其是我们的T细胞，杀灭能力太强了，如果让这些强大的免疫细胞随便就可以杀死细胞，那么人体可能就“自己攻击自己”了，这也是自身免疫性疾病的由来。
为了避免这种情况出现，在千百年来的自然选择过程中，免疫系统就进化出了一套特殊的机制：人体的细胞表面都会有MHC分子（没有细胞核的细胞除外，比如红细胞），这些MHC分子就可以将细胞内异常的情况反映出来，免疫细胞上有和这些MHC分子相结合的位置，以T细胞为例，T细胞上的TCR和细胞上的MHC分子如果恰好可以结合，就会杀死这个细胞——而那些可以和自身已经存在的正常细胞发生反应的T细胞一开始就被人体“消灭”了。

T细胞上有很多识别受体TCR（图片来源：Pixabay官网）

而正常细胞想要变成癌细胞，需要经过多轮突变，或者说要有很多基因发生突变，这就导致癌细胞的MHC分子更加活跃，就像是夜里打着灯，一下子就可以被免疫细胞找到并且杀死。
但是癌细胞在MHC被T细胞识别之后，还可以通过自身PD-L1和免疫细胞上的PD-1结合，从而抑制免疫细胞的活动，而当我们阻断这个途径的时候，T细胞就可以发挥正常作用杀死癌细胞——这就是PD-1治疗的作用机理。按照道理说。如果免疫力越强的话，那么免疫治疗的效果就会越好，为什么年轻女性的治疗效果反而达不到预期呢？

图片来源：Pixabay官网

为了解开这个谜团，研究人员从美国国立卫生研究所中的对超过10000名患者的基因组数据进行了分析：然而MHC的功能并没有随着年龄（或性别）的变化而呈现出差异化，那么到底是什么原因导致了这个结果呢？
这还得从女性的识别机制说起：女性的免疫细胞太强了，强大到只要癌细胞敢露头，可能立刻就会被免疫细胞杀死，这可以说是很优秀的一个特质——但是这也就意味着，如果女性发生癌症，那么很可能就是那些隐藏的很深的癌细胞，这些癌细胞极其擅长隐藏自己的身份——以至于MHC甚至不能传递这些信息，从而本身就不会引起T细胞的免疫，那么解除抑制自然也不会起到很好的治疗效果！

文章中总结的图片：年轻女性的免疫反应最强，导致能杀死的肿瘤很轻易地就被杀死了，而不能被杀死的，自身也很难引起免疫细胞的反应，而男性则相反（图片来源：参考资料1）

随着年龄的增加，男性的免疫系统显然更难招架这种时间的“摧残”，这也使得癌症更加容易发生，但是相比较于女性，这种略显脆弱的“免疫”反而使得其可以从免疫疗法中获得更多的益处。或许在自然选择的进程中，也没有想到人类可以如此快的就找到对抗“癌症的钥匙”。
当然，从遗传学的考虑上来说，这个结果并不能适用于儿童——儿童肿瘤学和成人肿瘤学有着极大的区别。而这项研究也告诉我们：免疫疗法虽好，但是也需要根据每个人不同的免疫特点进行调整，时间和性别都会影响癌症和免疫之间的相互作用——只有更加精准的治疗方案，才能帮助患者获得更好的治疗效果。
而这一研究结果，也让小编想到了如果一个人常常生些小病，或许就不怎么容易生大病；而一个人如果经常不生病，可能一来就是个大病。这背后的道理，或许值得我们更加深入的思考。

参考资料：

1.Strength of immune selection in tumors varies with sex and age

2.Why young and female patients don't respond as well to cancer immunotherapy