FDA授予Enhertu优先审查资格，用于治疗HER2阳性晚期胃癌

2020年10月28日，阿斯利康和第一三共制药联合宣布FDA已经受理了Enhertu治疗HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界腺癌的补充生物制品许可申请（sBLA），并授予优先审评资格。

FDA的优先评审资格主要授予那些可带来重大疗效突破的药物，或授予为尚无合适疗法的疾病提供治疗的药物。根据《处方药使用者收费法案》（PDUFA），FDA将在2021年第一季度做出决定。

胃癌是全球第五大常见癌症，也是癌症死亡的第三大原因。胃癌在确诊时通常已处于晚期阶段，即使在早期阶段确诊，生存率仍然不高。据统计，2018年全球报告约100万例新病例，死亡78.3万例。

在胃癌病例中，大约20%为HER2阳性。对于HER2阳性或转移性胃癌，推荐的一线治疗方案是化疗和曲妥珠单抗联合治疗。曲妥珠单抗是一种HER2靶向单抗，与化疗联合用药已被证明可改善患者预后。不过对于接受一线治疗病情进展的胃癌患者，曲妥珠单抗没有显示出任何进一步的疗效，目前也没有其他经批准的HER2靶向药物。

HER2是一种促进细胞生长的酪氨酸激酶受体蛋白，在胃癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤细胞表面表达。HER2过表达与一种特殊的HER2基因改变（HER2扩增）有关，常与侵袭性疾病和较差的预后相关。

Enhertu（trastuzumab deruxtecan，DS-8201）是一种新一代抗体药物偶联物（ADC），通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。

2019年3月，阿斯利康与第一三共达成了一项总价值高达69亿美元的免疫肿瘤学合作，共同开发Enhertu，用于治疗各种HER2表达水平或HER2突变的癌症患者，包括胃癌、结直肠癌和肺癌，以及HER2低表达的乳腺癌。根据协议，双方将在全球范围内共同开发和商业化Enhertu，第一三共保留日本市场的独家权利，同时将全权负责制造和供应。

2019年12月，Enhertu在美国首次获批，加速批准用于在转移性疾病中已接受过2种或2种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者。2020年3月，该药又被日本厚生劳动省（MHLW）有条件早期批准，用于治疗HER2阳性、不可切除性或转移性、在先前化疗后复发的乳腺癌患者（限用于对标准治疗无效或不耐受的患者）。遗憾的是，目前Enhertu上述适应症未在欧盟获批。

在治疗HER2阳性胃癌方面，FDA在5月份授予Enhertu用于治疗先前已接受过至少2种方案（包括曲妥珠单抗，trastuzumab）的HER2阳性、不可切除性或转移性胃或胃食管交界腺癌患者的突破性药物资格（BTD）。在日本，Enhertu也曾被MHLW授予治疗HER2阳性转移性胃癌的SAKIGAKE（创新药物）资格认定，而且于9月份被MHLW批准用于治疗HER2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者。不过，Enhertu在先前没有接受过曲妥珠单抗方案治疗的HER2阳性不可切除性或复发性胃癌患者中的疗效和安全性尚未确定。

Enhertu的sBLA是基于II期研究DESTINY-Gastric01的积极结果。该研究一项开放标签、多中心、注册II期试验，入组了189例来自日本和韩国的HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界腺癌（定义为：IHC3+或IHC2+/ISH+）患者，这些患者先前接受过2种或多种方案（包括5-FU、铂化疗、曲妥珠单抗）但病情进展。研究中，患者以2:1的比例随机分配，接受Enhertu（6.4mg/kg）或研究调查员选择的化疗（紫杉醇或伊立替康单药治疗），每三周一次。主要终点是总缓解率（ORR），关键次要终点为总生存期（OS），其他次要终点包括：无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、治疗失败时间（TTF）、药代动力学（PK）和安全性终点。

结果显示，研究达到了主要终点和关键次要终点：

• 与化疗组相比，Enhertu治疗组在客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）方面取得了统计学意义和临床意义的改善。
• 中期分析中表明Enhertu组与化疗组相比死亡风险降低41%（HR=0.59；95%CI:0.39-0.88；p=0.0097）。Enhertu组的中位OS为12.5个月、化疗组为8.4个月。
• Enhertu的总体安全性和耐受性与之前公布的I期试验一致。最常见的不良事件（≥30%，任何级别）为血液学和胃肠道，包括中性粒细胞计数下降、贫血、恶心和食欲下降。研究中报告了治疗相关性间质性肺病（ILD）和肺炎，以1级和2级为主，3级和4级各2例。在I期试验或DESTINY-Gastric01试验中，未发生与ILD相关的胃癌患者死亡（5级）。

若Enhertu的该sBLA可以获批，Enhertu将成为FDA批准的首个治疗HER2阳性胃癌的ADC药物。此外，Enhertu还被开发用于治疗结直肠癌、非小细胞肺癌等适应症。其中针对既往接受过两线及以上标准治疗的HER2阳性、不可切除和/或转移性结直肠癌患者的II期、多中心、开放研究DESTINY-CRC01结果显示：Enhertu单药治疗的ORR为45.3%，疾病控制率（DCR）达83.0%，中位PFS为6.9个月。而主要针对HER2过度表达或含有HER2激活突变的非鳞状非小细胞肺癌患者的DESTINY-Lung01研究结果表明：（截至2019年11月25日）ICR确认的42例患者的ORR为61.9％，DCR为90.5％，中位PFS为14个月，中位缓解持续时间(DoR)未达到。而且，值得一提的是，FDA也曾授予Enhertu用于治疗接受含铂化疗期间或之后病情进展、肿瘤中存在HER2突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的突破性药物资格（BTD）。

据阿斯利康2020H1财报，Enhertu上半年销售额达36百万美元，相信随着适应症以及获批范围的扩大，Enhertu的销售额将会更上一层楼。业界对Enhertu的商业前景非常看好，著名医药市场调研机构EvaluatePharma曾预测Enhertu在2024年的销售额预计将能够达到20亿美元。

参考资料：

[1]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/enhertu-us-priority-review-in-gastric-cancer.html

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