刘阳教授 | 我的免疫学情缘
20年的研究成果，几个月的临床试验，速度更快的商业联姻——这是新冠大流行之下，一场科研和资本的加速度。
默沙东，成为第一个宣布终止新冠疫苗研发项目的跨国药企。2021年1月25日，在两款新冠疫苗研发进行了8个月后，I期临床试验的结果不尽如人意，让默沙东宣布终止试验。
这是一家药企最不愿看到的局面：终止试验背后，是数以千万计美元的投入、多位科学家的努力以及这家跨国药企在新冠药物竞赛中战略版图的重大损失。
但如果不知道去年11月23日，默沙东对一对华人科学家夫妇研发的新冠重症新药的一次收购，那么，默沙东退出新冠疫苗项目，不过是后入局者的雪上加霜。如今，那场低调的收购，却成为默沙东“不幸中的万幸”。2020年6月底的一天，是华人科学家刘阳和郑盼夫妇，成立小型生物技术公司昂科免疫二十年来最高兴的一天。
说话语气一向冷静理性的郑盼，难掩兴奋。“没想到结果会这么好”。昂科免疫的一线新药CD24Fc，被FDA特批进入III期临床2个多月后，在这一天看到了未解盲的早期实验结果：两个华盛顿医院的新冠重症病人参与实验，14天实验期满后，70个病人中（包括安慰剂的CD24Fc实验病人的综合），只有3个病人死亡，将这两个医院14天平均20%的新冠重症病人死亡率，降低到了4%。从只有一半人用药的总体结果看，CD24Fc有望远超已公认有疗效的瑞德西韦。在4个月后，美国总统特朗普感染新冠的首选依旧是他称之为“上天的奇迹”的瑞德西韦。这个本该在医疗界引发巨大震动的消息，并没有在第一时间发酵：新冠疫情爆发以来，公众更关心疫苗的进展。而太多治疗新冠重症“神药”的信息反复给人希望又让人失望，消磨掉了人们的注意力。看到临床实验结果的郑盼和刘阳，他们的兴奋持续了很久——这是他们20年来研究结果的回报。这是属于科学家的兴奋，没有什么比“实验结果证实科学假说”更让科学家激动的事情。三个月后，当解盲后数据证明科学假说后，一个更大的挑战在在等着他们。9月下旬，美国政府负责新冠疫苗研发和生产的“神速行动”（Operation Warp Speed）的首领，也是制药巨头葛兰素史克的前全球研发总裁蒙舍夫·斯劳伊，在看到CD24Fc的临床试验解盲数据后，立刻和“神速行动”从FDA借调的同事——世界公认“新药女王”（拜登新任命的美国FDA代理主任）珍妮特·武德科克（Janet Woodcock）——一起来到只有10个雇员的昂科免疫公司。来客在答应出钱的同时，也抛出一个难题：“吉利德几千人都累得快趴下了。就凭你们十个人？” “女王”友善地问。接着是政府的3.56亿美元的项目资助意向，也是斯劳伊电话本上的跨国药企首脑们对刘阳和昂科的轮番轰炸。在新冠疫苗的开发上，世界级药企默沙东被长期以来的竞争对手辉瑞甩在了后面；在新冠重症治疗药物的比拼中，默沙东也不敌拥有瑞德西韦的吉利德，这个老牌药企，急需收购一种药物，来确保自己不至于在新冠疫情中败北。而只有10人团队的昂科免疫像其它的小型药企一样，无法承担药物开发的全部费用。刘阳和郑盼的下一个任务是“能把CD24Fc送到全世界需要它的人们身上”，而拥有全球药品销售渠道的默沙东，正是CD24Fc下一步旅程的理想载体。双方各有所需，谈判极其迅速，谈判桌上的所有人都没有纠缠细节，仅三个月的时间，2020年11月23日，一笔4.25亿美元现金首付的收购交易已完成。CD24Fc更名为MK7110，美国政府将花3亿多美元下单购买十万剂药品。成立20余年“昂科免疫”更名OncoC4。“C4是炸药，希望OncoC4对所在领域有颠覆性的影响”。刘阳对八点健闻说。在彭博社的报道中，“CD24Fc”的名字像电影《星球大战》中出现的名字。这款新药与一个名叫“CD24”的蛋白分子有关。研究一个分子在人体中的作用，是制药业的基础。很可能一个分子，就具有上亿美元的价值。CD24，是免疫科学家刘阳过去三十年的研究对象。80年代初毕业于武汉大学生物系的刘阳，在本科阶段即选择了免疫学这一领域作为学术方向。随后，他在国内的研究生生涯，以及澳大利亚和美国的博士、博生后深造，一直未改变方向。2000年，他认为科学家不只做研究，更“应该花精力把从自然界学到的规律转化为征服自然的工具”。因此，他和郑盼、管坤良、游明共同创办了美国昂科免疫，研发肿瘤与自身免疫疾病的药物。2009年，刘阳和他的团队有了一个重大突破，他们发现了CD24的重要作用——抑制人体细胞死亡引起的炎症反应——这在关键时刻能救命。道理不复杂，病毒入侵人体细胞并完成复制后便将用不着的宿主细胞杀死。人体会对死细胞释放的物质产生炎症反应。当炎症反应过重时，免疫系统不只围剿病毒，而且会伤害正常的人体细胞和组织，对人体的器官造成损害。以新冠病毒为例，病毒感染者会有干咳、发烧、肌肉痛、味觉嗅觉丧失等炎症症状，幸运的话，他们会很快康复。但那些新冠重症患者，往往身体会产生严重的炎症反应，肺泡很可能会形成粘液，患者继而呼吸困难，需要插管甚至上ECMO，很可能死亡。
CD24的作用，就是能抑制组织损伤引起的炎症反应。CD24就像免疫系统在城市中剿杀敌人的指挥官，让它们只杀入侵者，不伤害平民。2009年，刘阳团队将CD24分子研究结果发表在《科学》杂志上，这也是昂科免疫公司研制CD24Fc新药的理论基础。△CD24Fc研发团队在公司门前
2015年，CD24Fc新药的一期临床实验开始启动。那个时刻，没有人会预感到它将在2020年后，被应用到一场席卷全球的大瘟疫中。因“细胞因子异常”导致的死亡，在SARS、MERS（中东呼吸综合征）、埃博拉出血热以及白血病骨髓移植病人群体中广泛存在。2012年MERS和2015年埃博拉出血热爆发时，刘阳就想在美国开展CD24Fc相关临床研究，但MERS和埃博拉并未在美国流行——这意味着没有足够多的病患人群，让他们开展临床实验。2015年，他们最终选择了白血病骨髓移植病人群体进行药物实验，用于GVHD(移植物抗宿主病，用于骨髓移植病人的细胞因子风暴)。临床试验由郑盼教授负责。郑盼是刘阳的妻子，她的履历同样丰富：在八年制的协和医学博士毕业后，她在北京协和医院做内科住院医，曾任协和医院内分泌科总住院医，随后在耶鲁大学取得哲学博士学位，在纽约大学病理科完成住院医训练。在默沙东收购昂科免疫之前，一直是公司的首席医学官。CD24Fc的一期临床试验早在2015年已经完成，主要是药物作用于人体的安全性测试。用于GVHD的二期临床试验于2019年底完成。FDA已于2019年底批准了CD24Fc预防GVHD的III期临床试验。郑盼按部就班地准备预防GVHD的III期临床试验，病人基数并不多，半年预计有50个病人入组就算不错的进度。2020年3月，新冠疫情忽然在美国爆发。几乎所有研究急性排斥反应（骨髓移植后的移植排斥反应）的科学家们，都敏锐地感觉到新冠重症肺炎，是一个可以应用“急排药物”的领域。昂科免疫紧急向FDA申请了CD24Fc在新冠重症病人中的III期临床试验。很快，4月8日，CD24Fc项目获FDA特批进入临床III期，郑盼带领团队，开始在新冠重症病人群体中进行随机双盲多中心临床试验。她在设计试验时，使用了一个务实又巧妙的方法：如果按照降低病人死亡率设计，需要的病人样本要超过一千名，但如果按照新冠重症病人症状的改善时间，病人样本数仅需200～300名，“这两种设计，效果是一样的，新冠重症患者症状改善的时间越短，死亡率会越低。”郑盼解释。但后一种设计方案所需病人样本数，是前一种设计方案的20%左右——这将大大缩短III期临床试验的时间。随后又是一个加速度。4月24日，第一个新冠重症病人入组，两个月后，入组病人已达到60余位，已达总入组人数的25%——这是郑盼平时想都不敢想的速度。在III期临床试验中，他们唯一的焦虑，是在美国新冠疫情2020年6月份的平台期。那时，全美大多数地区的新冠病人数量急剧减少，入组病人也随之减少。他们所在的马里兰州，在5月份的时候，每天的新冠病人确诊人数大约为700～1000名左右，其中全州住院的病人有1700多名，承担III期临床试验的两家医院可以有100多名住院病人。但到了6月份，每天的全州新发病人数下降到只有300名，他们合作医院的重症病人下降到了只有5名。就在他们到处向全美其它地区的医疗中心寻求合作，希望增加入组病人时，III期临床数据、70名入组病人的早期双盲实验结果出炉——给了他们一个从总体中猜测药效的机会。郑盼和刘阳惊喜地发现，实验数据非常漂亮：用药14天后，70个病人中（包括安慰剂的CD24Fc实验病人的综合），只有3个病人死亡，将平均20%的新冠重症病人死亡率，降低到了4%。和郑盼合作的马里兰地区的两所医院的医生，在中期实验结果出来之前，就开心地表示“效果很好”。他们选择的病人，都是需要呼吸支持的重症病人。有的病人，在使用药物后第二天，甚至康复到可以出院的程度。良好的效果，使临床医生更有动力说服病人入组。
郑盼很感谢医生们，她清楚，在这种性命攸关的时刻，要说服病人参与一个未知的临床实验，全倚赖临床医生。“Local hospital help local company！(本地医院帮助本地的公司)”，当郑盼表达感谢时，医生们总是用这句话回答。但并不是每一种消除细胞炎症的反应的药物，在新冠治疗上都能达到同样的效果。有一个在改善儿童脊髓移植急排方面疗效非常显著的药物，它比CD24Fc晚几个月进行新冠肺炎重症病人的临床III期实验。外界都很看好这款药物，诺华甚至都已经预付了5000万美金首付款收购这款药物，但在12月份临床III期的中期试验结果出来后，效果非常不理想，完全失败。诺华放弃了这场本来箭在弦上的收购。郑盼并不觉得这是因为运气。在即将开展药物的临床实验时，他们提出了CD24Fc的4个理论假说：一、可以抵抗肺部炎症；二、可以拯救因细胞因子过高而死亡的T细胞（T细胞是清除体内病毒的生力军）；三、降低细胞炎症因子的产生；四、调节凝血机制，抗血栓。因此CD24Fc对于人体免疫系统是一个综合的调节，而不是只针对一个方面产生作用。而在这次对新冠重症病人救治过程中，多位专家都观察到，病人体内几乎都产生了CD24Fc针对的那些症状：肺部炎症、T细胞减少、细胞因子风暴和血栓形成。商业上的果实：从昂科免疫的CD24Fc到默沙东的MK-7110
2020年12月9日，彭博社将另一个故事——CD24Fc和昂科免疫的商业故事细节，讲得动人心弦。“神速行动”的负责人斯劳伊，确实神速。9月下旬，在看到CD24Fc实验数据的两天后，他的一系列举动已为一项价值4亿多美元的收购埋下了伏笔。9月底，看到实验数据四天后的他，迅速和团队成员一起会见了刘阳和郑盼团队。第二天一早，斯劳伊就给数位制药巨头的首席执行官和研发主管发邮件、打电话。当天， 几位巨头就找到了刘阳。其中，收到邮件的人包括默沙东的首席免疫学家佩尔穆特（Perlmutter），他和斯劳伊一样，为CD24Fc的实验数据感到震惊。斯劳伊认为CD24Fc将成为新冠肺炎治疗的新标杆。佩尔穆特说这些数据给人“月亮上跳舞的感觉”。佩尔穆特迅速联系了刘阳。巧合的是，他和刘阳是旧识，两人在90年代末有过交集，当时佩尔穆特是华盛顿大学免疫学系主任，曾邀请刘阳演讲。他们因为CD24Fc再次相遇时，两人不约而同的表现出了一种默契。刘阳最想做的就是自己将CD24Fc推向市场，但从7月份开始，新冠疫情全球爆发高峰再次到来，他和郑盼转变了思维：让一个有成熟的销售渠道的公司推广这款药物，会让更多需要它的人得到它。刘阳和佩尔穆特达成共识，尽快完成合作，不纠缠细节。11月23日，默沙东以4.25亿美元首付现金收购昂科免疫的信息，一度引起美国华人医药圈的震动。这是一个不错的价格，在华人创办的被收购公司中，它应该算首付数额最大的项目。对研究CD24Fc近20年的刘阳郑盼夫妇来说，这是他们20年工作的回报。在过去的岁月中，他们一直沿袭科学家的生活方式。研究团队只有10个人，项目经费主要靠政府支持，只有几个比较稳定的投资人——不指望很快能从他们的项目中得到回报。当科研需要更多投入时，刘阳也曾密集地见过投资人，很多时候，当他兴致勃勃地讲完几个他们认为在理论上很坚固的假说时，投资人们几乎都会抛给他一个同样的问题：如果那么好的话，那怎么别人不做，就你一个做？这个逻辑正确但又说不出哪里别扭的问题，刘阳总这样回答：“别人做了， 就用不着我了。”11月23日，昂科免疫的名字已不复存在，被默沙东全资收购后，公司改名为“OncoC4”，CD24Fc也更名为MK-7110。默沙东将主导未来CD24FC的临床试验、上市申报和销售，刘阳和郑盼会帮助默沙东继续完成CD24Fc的后续工作。此外，美国昂科免疫股东和广州昂科也将继续享有里程碑付款和全球销售分成。这次收购，在短短的一个月的时间内，就在商业上完成了闭环。新冠疫情，不经意间成为了科研和商业的催化剂。短短几个月内，CD24Fc成为世人关注的分子，但对刘阳和郑盼来说，这一切都已成为历史。他们现在又启动了关于癌症治疗的新项目。又是一场新的战役。他们清楚，科学是一场充满必然和偶然性的神奇旅行。在何时、何处能开出花朵、结出果实，更像是一场冒险、充满不确定。内容为转载，仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。文中图片取自网络，根据CC0协议使用，版权归拥有者。
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