思辨中国新药研发主要终点、次要终点及创新内核
The following article is from E药经理人 Author 郭劲松
新春快乐
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前 言
2020年这个突如其来把世界打得个措手不及的“鼠年”终于over了。
2021年伊始，一部温暖的电影，《送你一朵小红花》，让凛冽寒冬中的很多人都流下了热泪。128分钟的电影让人想起了我们身处的这个真实而现实的世界。人吃五谷杂粮，孰能无病？生病了怎么办？生大病了怎么办？有一句话曾经广泛传播，那就是：“你不是一个人在战斗！”。那么，我们是否可以类比说：“您不是一个人在生病！”，背后是一个家庭，很可能是一个大家庭。
2020年的最后一天上映，2021年1月16日票房已经突破十一亿，《送你一朵小红花》成为了一枚叫好又叫座的“重磅炸弹”。“重磅炸弹”这个词对于医药界朋友们来说再熟悉不过了，几乎每一家制药公司、每一位制药专业人士都渴望职业生涯中能够开发出一款重磅炸弹级别新药，治病救人，惠及苍生。
另两部和医药有关的重量级电影就是2015年8月13日上映的《滚蛋吧，肿瘤君！》和2018年7月5日上映的《我不是药神》。作为一部现象级大片，《我不是药神》引发了全社会关于药品可及性和药品价格的激烈讨论，票房高达30.7亿人民币。凭借着在《我不是药神》的表现，徐峥夺得了金马奖最佳男主角奖。
02
临床研究的主要终点和次要终点
临床研究是药物研发过程中非常重要的一个环节，一般包括一期、二期、三期和上市后的四期临床试验。
临床试验都要设置研究的终点，“终点”的英文是“Endpoint”，美国著名的医药媒体就叫“Endpoints News”。临床试验的终点一般包括主要终点（primary endpoint）和次要终点（secondary endpoint），分别是设计者根据研究目的而确定的主要和次要的观察指标。主要终点一般一到三个，是与临床试验所关注的主要问题（主要目的）直接相关的，能够提供关于在研药物的安全性和有效性的最具临床意义和令人信服的证据。次要终点可以有多个，多数情况下它们提供支持作用和帮助研究者收集更多信息。
以当下非常普遍的抗肿瘤药物临床试验为例，常用的终点可分为三类：
基于死亡事件的终点，如总生存期（overall survival, OS）及OS率；
基于肿瘤测量的终点，如采用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors, RECIST）评估的客观缓解率（objective response rate, ORR），或基于RECIST和访视的至进展时间（time to progression, TTP）、无进展生存期（progression free survival, PFS）和至治疗失败时间（time to treatment failure,TTF）等；
基于症状评估的终点，如疼痛的减轻、生活质量（quality of life, QoL）和患者自评结果（patient reported outcomes, PRO）等。
除了主要终点、次要终点之外，还有复合终点、探索性终点、安全性终点、替代终点。
毋庸置疑，终点的设置，尤其是主要终点的设置，非常重要，直接影响到一个临床试验的成败。
那么，我们是否可以借鉴临床试验的这些重要概念，对更加宏观的新药研发这一复杂工程也设置一下主要终点和次要终点呢？
03
新药研发的主要终点和次要终点
对于新药研发，大到一个国家乃至全球的行业，小至一个具体的研发项目，我们在规划之时也认真考虑并设置正确的主要终点和次要终点。正如史蒂芬·柯维（Stephen R. Covey）在《高效人士的七个习惯》（The 7 Habits of Highly Effective People）一书中提到的第二个习惯，以终为始（Begin with the end in mind）。
可以考虑的指标无外乎：
1. 在研药物安全、有效，可以满足未被满足的临床需求
2. 在研药物方便患者使用，可以提高患者的体验和依从性
3. 在研药物上市后价格亲民，可及性及可负担性高
4. 解决缺医少药、望药兴叹的窘境、困境
5. 解决国家、地区及全球公共卫生危机，比如当下的新冠病毒疫情
6. 在研药物具有全新的生物学/作用机制
7. 在研药物的活性成分具有全新的骨架/结构
8. 拥有自主的知识产权，不侵犯第三方的知识产权
9. 在研药物上市后大卖，研发公司获得丰厚的经济效益
10. 公司股价大涨，公司或者IPO，或者被MNC收购，投资人获得丰厚的收益
11. 实现创始人及团队的新药梦想，对自己的创新想法进行验证，实现创新情怀
12. 创始人及团队每一位有贡献的成员升职加薪，物质精神双丰收
13. 发表高质量的文章
14. 其它
上面我们简单讨论了全球范围内新药研发的主要终点和次要终点，接下来，我们聚焦中国新药研发。
当然，新药研发本身也不是终点，而是临床实践的起点，真实世界的广泛使用和对中国高发高死亡疾病的患者治愈或延长生命，提高生活质量，降低支付负担才是药物研发真正的终点。
如前言中所述，当下，中国的新药研发处于一个千载难逢的好时代，百靶竞技，百炼创新，百家上市，百药争先！从Licensing in到Licensing out，到联合开发、JV、M&A......中国新药研发的春天已经到来，欣欣向荣，越来越多的新药在中国同步或率先上市。
在这个摸着石头过河的实践过程中，关于中国新药研发的现状和未来，业界有着不同的声音，有看好点赞的，有消极担忧的，尤其是集采、医保国谈以来，大家在质疑中国新药研发是否有真正的创新，质疑“license in”这一模式的价值、作用、长期影响。百花齐放，百家争鸣，这些争论都是正常的，也是应该受到欢迎和被鼓励的。
近几年，行业会议中以及行业资讯文章里，“me-too”、“me-better”这两个词出现的频率极高。比较多的人认为中国现在的创新药是站不住脚的，他们认为这些药就是改变结构的“me-too”、“me-better”。
究竟什么是创新药？大家纷纷提出自己的观点、看法。
我们希望提出的一点就是：
创新是工具，是途径，目前这个阶段大部分公司是否应该把创新列为次要终点，而不是主要终点呢？
是否应该首先聚焦开发安全、有效的药物而解决当下无药可用或无普通大众可以负担得起的好药这一问题呢？
大家在讨论之前是否知道中国的高发高死亡疾病都有哪些吗？
是否知道中国特有的，比欧美更多发病率的疾病有哪些吗？
这些疾病中国的五年生存率分别是多少呢？
而且，关于“创新”的理解不应仅仅局限于原创的作用机制、生物学、化合物骨架和结构，创新无处不在，临床试验方案、注册申报方案、商业化模式等方方面面都可以创新。
其次，创新也不是一个固定的值，而应该是一个范围，由微小到巨大。
第三点，创新也应该是一个渐进的动态的过程，从仿制到仿创到原创。
第四点，创新也应该是根据当时所处的阶段而制定并适时调整的。
04
以埃克替尼为例
谈到以解决中国无药可用或无负担得起的好药这一问题为主要终点，而不是把创新作为主要终点，笔者认为埃克替尼（凯美纳）应该是一个非常合适的例子。
提起凯美纳，不可不提易瑞沙（吉非替尼）和特罗凯（厄洛替尼），不可不提十多年前中国肺癌药物的状况。
过去的二十多年里，肺癌一直是全世界第一号癌症杀手，每年因肺癌而死亡的人数超过乳腺癌、前列腺癌和肠癌的总和。2004年世界卫生组织发表的GLOBOCAN癌症报告的最新调查数据显示：
在肺癌中，非小细胞肺癌（NSCLC）最为常见，约占肺癌病例的80%。2000年全球有超过120万人被诊断为肺癌，超过100万人去世。2003年美国大约就有15.7万名患者死于肺癌。而美国非小细胞肺癌药物市场总计超过10亿美元，彼时预计在2011年将增长至45亿美元。
在中国，彼时的统计数字为每年约有31.7万人被确诊患上非小细胞肺癌，约有27.2万人死于此疾病。所以二十一世纪之初，包括中国、美国在内的全球迫切需要一款攻击非小细胞肺癌的威力武器。
而且，与其他肺癌不同的是，EGFR突变的非小细胞肺癌中国和亚洲的发病率远高于欧美，约占非小细胞肺癌的40%。
作为世界上第一个表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR）抑制剂，易瑞沙是癌症治疗领域的一个新突破，基于不同于细胞毒性药物的作用机制而改变了传统的治疗手段，为既往化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者及其家人带来新希望。
2002年7月，日本批准将易瑞沙应用于无法手术治疗或复发的非小细胞肺癌患者的治疗。2003年5月1日，澳大利亚也批准了易瑞沙。2003年2月，欧盟接受了易瑞沙的上市申请，另外，还有12个国家早已启动了易瑞沙的上市申请，且审批程序已接近尾声。2003年8月，易瑞沙获得FDA的批准。彼时，易瑞沙对包括结直肠癌、乳腺癌、脑癌、头颈癌以及前列腺癌在内的其它实体肿瘤的二期临床研究也在进行中。
也就是说，2003年，易瑞沙已在包括日本、中国香港、印度尼西亚、韩国、菲律宾、中国台湾、马来西亚和新加坡在内的超过30个国家和地区上市，而中国大陆不在其中，中国大陆的患者及其家庭还像《我不是药神》所描述的那样忍受着疾病的折磨，直至2005年2月25日。
那一天，全球领先的制药公司阿斯利康宣布，易瑞沙经国家食品药品监督管理局批准正式在中国上市，用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。易瑞沙中国进口药品注册临床试验（验证性单臂试验）于2003年11月至2004年8月间进行，试验结果和易瑞沙在其他东方人群中的临床数据相一致。
另一款著名的药物，特罗凯，则来得更晚一些。2007年3月17日，上海罗氏制药有限公司宣布，新型高效的靶向治疗药物特罗凯正式在中国上市，用于晚期非小细胞肺癌在既往化疗失败后的三线治疗。特罗凯适用于所有非小细胞肺癌患者，分别于2004年11月和2005年9月在美国和欧洲通过审批，用于化疗失败后的非小细胞肺癌的二/三线治疗，已在全球超过75个国家获批上市。
开发凯美纳的贝达药业成立于2003年1月。成立之时，中国没有治疗非小细胞肺癌的好药，所以尽快让中国的非小细胞肺癌患者用上靶向药成为他们的目标，也就是公司和项目的主要终点。经过8年坚持不懈的努力，2011年6月份，国家一类新药盐酸埃克替尼（凯美纳）获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书和生产批文，第一个适应症是晚期非小细胞肺癌。凯美纳于2011年7月份正式上市销售，上市8个月销售收入即突破1亿元人民币。
2016年5月20日，贝达药业正式宣布，根据国家药品价格谈判部际联席会议审议通过的关于“国家药价谈判试点”的结果，凯美纳降价超过50%成为唯一通过此次国家医保价格谈判的国产创新药，此举事实上大大减轻参保人群服用此药的经济负担，从而使更多的晚期肺癌患者享受到这一科技成果创造的益处，开创了国产创新药倒逼同类进口药降价的先河。上市九年，凯美纳已经让28万多晚期非小细胞肺癌患者受益。
备受关注的凯美纳一直被视为“国产易瑞沙”，有些还认为凯美纳的结构与特罗凯的更加接近。
不少朋友对凯美纳的创新性提出疑问，他们认为这个药物的MOA不是原创的，API的结构中只是把两个支链连接了起来。
简言之，这款新药的创新程度没有达到他们认定的标准。然而，这些只是限于表面的非专业看法。
新药研发的奥秘之处在于一个细小的结构变化可以带来药物性质的大幅度改变，优化提升药物的安全性和有效性，赋予其内在的化学基础和逻辑性。
凯美纳结构设计的核心是在国际上首次将冠醚环应用于药物结构，发明全新化学结构，并由此构建出新的药物构效关系，使其具有独特的药物性质，包括激酶抑制活性、细胞增殖抑制和药代动力学性质等，成为化合物新颖性和创造性的关键。
国家专利局化药部的审评专家在学术讨论会上就多次以凯美纳为例，赞扬其专利设计的突破和创新，并以该专利申请为原型拍成微电影宣传。
事实上，凯美纳与特罗凯和易瑞沙相比，具有优良的药效和更好的安全性，在与易瑞沙头对头的随机、双盲ICOGEN注册临床研究中，凯美纳的PFS为4.6个月，易瑞沙为3.4个月，主要疗效指标延长了34%，主要不良反应为皮疹和腹泻，发生率明显少于进口药。
这项研究成果被《柳叶刀•肿瘤学》（The Lancet Oncology）全文发表，国际知名肿瘤专家、美国科罗拉多大学教授Ross Camidge博士在编者按中，评价凯美纳开启了中国抗癌药研究的新纪元，是国际肿瘤领域的里程碑，ICOGEN试验是对中国抗肿瘤新药最重要的贡献。两次中国专利金奖和中国化学制药行业首个国家科技进步一等奖也都是对其创新价值的认可。
直观地看，如果我们把MOA和分子骨架必须完全新颖作为主要终点，那么，这不是研发凯美纳的终点和目的。
考虑到十多年前中国非小细胞肺癌患者面临的紧急情况，把让中国患者尽快用上世界同水平而且可以负担得起的好药这一目标作为主要终点以及不侵犯第三方知识产权等作为次要终点，那么凯美纳就是一个非常成功的范例。
凯美纳上市后真实世界的研究目前已收集了超过25万患者的数据，并且深入推进开展了80多项学术研究。
其中，凯美纳对比传统化疗的CONVINCE研究成果在线发表于国际期刊《肿瘤学年鉴》（Annals Of Oncology），独立评审的中位PFS凯美纳组为11.2个月，显著优于化疗组的7.9个月（HR=0.61，95% CI 0.43-0.87，P=0.006）。这项研究确立了凯美纳在EGFR基因突变晚期肺腺癌的一线治疗价值，为EGFR突变NSCLC患者提供了一种毒性更小、获益更多的治疗新选择。
评价凯美纳与全脑放疗（WBI）治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌脑转移患者疗效和安全性的BRAIN研究成果发表于《柳叶刀•呼吸医学》（The Lancet Respiratory），研究结果显示，16.5个月的中位随访期后，凯美纳组与WBI组的中位iPFS分别为10.0个月和4.8个月。两组的≥3级不良反应发生率分别为8%和38%，表明凯美纳可能是这部分患者群体一线治疗的更好的选择。凯美纳加量用于治疗EGFR 21外显子L858R突变（21-L858R）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的INCREASE研究成果被《临床肿瘤研究》（Clinical Cancer Research）在线发表。
研究结果显示，21-L858R突变高剂量患者组 mPFS 明显长于常规剂量患者组（12.9个月 vs. 9.2个月），客观缓解率（ORR）也更高（73% vs. 48%），皮疹、腹泻和转氨酶水平升高仍然是所有组中最常见的不良事件，其中大多数为1/2级且可控制，可以成为一种新的治疗选择。就在近日召开的WCLC上，凯美纳EVIDENCE 研究数据在会上发布，凯美纳治疗组中位DFS为46.95个月，标准辅助化疗组中位DFS为22.11个月（HR=0.36，95% CI 0.24-0.55，p＜0.0001）；DFS亚组分析结果显示凯美纳均优于标准辅助化疗，进一步证实凯美纳是EGFR敏感突变NSCLC患者辅助治疗的新希望。目前凯美纳术后辅助适应症已经进入CDE优先评审。
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结 语
总结一下，本文通过凯美纳这个案例，希望强调根据阶段制定合适的创新策略和打法的重要性和必要性，不要为了创新而创新。与此同时，我们真诚希望提出或强调“中国新药研发的主要终点和次要终点”这一概念，希望帮助行业和企业在立项之时和激烈讨论之时进一步地思考。主要终点明确了，很多问题可以比较容易地得到解决。
希望这点心得对行业和企业有点滴帮助，希望《我不是药神》、《滚蛋吧，肿瘤君！》和《送你一朵小红花》中的患者、华夏大地上的老百姓们拥有更多更好的良药！希望中国新药的创新程度越来越高！
本文第一稿完成于2021年1月16日。2021年2月2日，笔者欣喜地看到著名的“菠萝因子”公众号发表了对彭彬博士的专访文章，题目为“成功标准不该看谁的公司上市了，而是看谁做的药上市了 | 对话彭彬博士”。
彭彬博士现任上海岸迈生物首席医学官，之前担任诺华制药全球肿瘤转化医学上海中心执行总监，曾参与著名药物“格列卫”等抗癌创新药临床研发。彭博士认为，“从药物研发的角度看，我觉得成功的评判标准不能看哪个公司上市了，更多的是看真正地把产品能成功推上市。” 笔者认为，本文希望表达的核心理念与彭博士的观点有很大程度上的异曲同工之处。
“奇文共欣赏，疑义相与析”。欢迎朋友们批评指正，一起切磋探讨！谢谢大家！
参考资料：
1. 临床试验中的主要终点和次要终点分别是什么含义？
2. 五花八门的临床研究终点，傻傻分不清楚？
3. 贝达药业股份有限公司官网
4. 抗癌药易瑞沙通过FDA审批
5. 国外争议药易瑞沙中国上市
6. 罗氏公司宣布创新靶向抗癌药特罗凯中国上市
7. 抗癌新药凯美纳通过国家医保价格谈判,唯一国产药入围
8. 成功标准不该看谁的公司上市了，而是看谁做的药上市了 | 对话彭彬博士
9. 其它公开资料
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