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2021年2月8日，百奥泰一纸公告宣布终止旗下HER2 ADC药物BAT8001的临床试验，原因是该3期临床未达到相比对照组（拉帕替尼联合卡培他滨）的预设优效目标。
这一消息广受业界关注，多数观点感慨新药研发不易。经E药经理人多方了解，百奥泰临床失败因素可能与其临床试验设计有关，多番测算后百奥泰决定终止开发。消息公布当天，百奥泰股价跌超18%。由此可见临床试验设计在新药研发中的重要性，为了避免临床无谓的失败，更好更快速地将产品推向临床，E药经理人农历新年期间特别采访了FDA前临床审批官、国家药品监督管理局药品审评中心前首席科学家何如意博士一起探讨新药临床试验设计攻略。![]()
何如意：不应该是越花哨的越好，也不应该是患者越多越好。用最少的患者、最短的时间，能够满足监管机构的要求，来证明该产品在你所追求的适应证上是有效的、安全的、患者获益大于风险可能是最佳的临床试验设计。为了保证试验成功，无理由的增加样品量，这也是不对的。作为监管机构，我们一定要保护受试者，所以并不是患者数越多越好，周期越长越好。E药经理人：当前国内新药新药临床设计处于一个什么样的水平？何如意：从过去五年来看，中国新药研发几乎是从仿制药为主逐步过渡到仿创结合的发展过程。五年前很少有新药研发，大家也不太重视，近几年逐步开始关注，所以新药临床试验设计也几乎还是处于绝大多数照抄国外同靶点、同类型药物的阶段，没有太多思考。但近几年从CDE的申报数据来看，中国新药研发有非常大的提高，目前正处于一个非常活跃的阶段。E药经理人：您觉得造成药企照抄国外、没有更多思考的原因是什么？何如意：中国目前并非处于全新原创药物的阶段，所以最保险、最容易被监管机构接受的就是去照抄和模仿临床试验的模式。在这个阶段上，就是照抄模仿、从中学习到最后的提高。E药经理人：这是由政策造成？还是因为药企想先盈利的动机？哪个原因更重要一些？何如意：这其实倒没有什么政策的引导，因为这是最省力的、风险最低的。当有突发情况时，譬如2020年新冠疫情爆发时，就凸显出来我们的临床试验设计跟不上，还是按照过去模仿照搬，但又没有完全一样的设计，因为新冠太新了，全世界都没有。你只能用那种很传统的方法去照搬类似的临床试验设计，就像埃博拉病毒、流感，这是一个培养的过程。E药经理人：去年新冠出来后，很多企业开始研发治疗药物，在像新冠这种全新的药物研发当中，进步的地方在哪里？遇到的阻碍又在哪里？何如意：最开始新冠出来的时候，做什么样的临床试验设计都有，可谓百花齐放。上百甚至几百个新冠临床试验，有中药也有西药，大家都在以过往的模式，用各自的方法在做。但是一年过来了，中国有哪一个临床试验真正证明了哪个药对新冠有效或者证明了对新冠无效。从这么多临床试验我们学到了什么，这其实也是值得思考的一件事情。E药经理人：您觉得导致新冠药物研发无果的主要问题在哪里？或者说他遇到的是什么样的阻碍？我们应该怎么去解决？何如意：最大的问题可能是大家对临床试验这门科学的认识并不是那么深刻，所以才有了五花八门的临床试验设计。有的是想图一些捷径，以为临床试验就是为了应付监管机构，其实并非如此。临床试验是一门科学，临床试验都源于临床试验设计，临床试验设计应该如何做、如何完善，最起码要尊重临床试验设计。E药经理人：如果从临床试验设计到真正把设计方案执行在临床上，这块的能力在您看来目前处于什么样的水平？何如意：目前中国的临床试验设计能力相比国际大药厂要差的很远，主要是中国临床试验人才不够，以前做仿制药基本都是以生产环节为主，对临床试验这个阶段也不重视，中国这方面是需要提高的。E药经理人：您觉得设计完的方案在医疗机构试验基地的执行情况，包括主要研究者(Principal investigator, PI)对试验方案的理解上，与国外有差距吗？何如意：临床试验并不是什么高科技，只要按照设计好的临床试验方案，最好不要加任何的理解，按照试验方案执行就好了。所以，这样的临床试验并不需要非常顶尖的科学家。在美国很多临床医生都有机会参与，而在中国希望更多的临床机构更多的临床医生参与临床试验。E药经理人：不同适应证的临床方案设计有没有不同，不同在哪里？何如意：其实差别挺大的。简单打个比方，感染性疾病、高血压、糖尿病、抗病毒等适应证的1期临床试验，一般都在健康人身上完成，在此阶段就是要找到一个最高的可耐受剂量。但肿瘤药物1期临床试验只能在患者身上完成，这就造成了做肿瘤药物要有一些非常有别于其他适应证的临床试验设计。不过，从1期到2期抗肿瘤的临床试验有一定的序贯性，有数据支持可能在临床2期就实现上市，但其他适应证是不可能的。E药经理人：疫情爆发后，国内增加了很多抗病毒抗感染药的开发，这种新药要开展临床的话，需要注意一些什么？何如意：这一类的药物研发，跟肿瘤思路完全不一样。因为抗病毒药的作用机制在体外就会得到非常好的验证。如果在体外抑制不了病毒，或者消灭不了病毒，在体内要想测出好的结果，基本上是不可能的。所以，这一类的临床试验常常是1期、2期的成功率远远要高于肿瘤和其他适应证。E药经理人：单药和联合疗法会不会也有不一样？要注意一些什么？何如意：单药最基本就是要证明单药的安全有效，如果是两个未知新药，那么A和B做联合，需要证明A有效、B有效，证明A+B>A也大于B。除非已知其中一药无效或只是增加另一药的疗效、吸收或排泄。E药经理人：当前很多创新药企临床试验采用国际多中心方式，如何去做好一个成功的临床试验设计？何如意：国际多中心涉及挺多方面，首先要面临不同的监管机构，比如中国和美国，成功的第一步就是临床试验设计一定要符合中美两个国家监管机构的认可，所以需要了解两个监管机构的异同点。第二，不能单纯为了国际多中心而做国际的申报，临床试验一定是要相互支持的，不能简单的重复。目前中国有很多为了走国际化重复申报的例子。E药经理人：同一个临床试验在多中心同时开展，但进度完全不一样，您觉得是什么在影响他们的进度？何如意：对于美国FDA或者欧盟已经审评审批过的国际多中心临床试验，如果没有特殊必要的修改，我们基本同意企业按照美国或者欧盟审批过的方案去进行，目的是增加中国研究者和研究机构参与国际多中心的机会，通过参与他们能够有所提高。中美进度不一致现象其实非常明显，这也是为什么我更喜欢在中国做临床试验的原因。中国患者基数大，美国相对要少得多，尤其是一些特殊的疾病，例如肝癌、胃癌，还有一些罕见病，在美国招募患者非常困难。另一个是工作流程也不尽相同，譬如在美国一般都要找国际CRO，而在中国很多时候大公司都有自己的临床团队，能够控制这个进度。E药经理人：现在我们知道美国的临床试验数据一般是可以支持中国的新药上市申请，但是中国的临床试验数据应该还没法支持到美国，对吧？何如意：其实并非如此，中国接受境外临床试验数据支持新药上市申报是近年才开始的，目的就是为了能够让国内患者尽快地享受到国际上最先进的医药新产品，减少重复试验以降低成本。在美国，其实并没有严格意义上的美国产还是国外产，临床试验数据绝大部分都来自美国之外。所以FDA的标准就是只要企业提交的临床试验数据符合要求，按照FDA的指南，不管在哪做临床都可以支持申报。其实中国目前也是朝着这个方向在努力，所以中美之间没有障碍，只不过很多人可能没有意识到美国FDA的接纳性是更高的。E药经理人：我们看到四个国产的PD-1在中国已经获批了很多适应证，但他们在美国提交的适应证并不是在中国已经获批的那些适应证，您怎么看这个事情？何如意：一个产品到美国到中国能否快速利用某些政策快速上市，譬如有条件批准，是按适应证比目前可获得的治疗更好。这和某个药基本上关系不大。如果已经有了类似的药，且拟申请的新药没有特殊优势就不会有特殊待遇，也就是说同样的适应证能支持中国上市的数据可能并不足以支持在美国有条件批准。所以，这种研发一定要走差异化，要在没有的适应证上去寻求一个突破。这点中美基本一致，我们是参照美国来实行的。E药经理人：这些药企在出海去FDA申报的路上，会因为把握不好FDA的动向和政策，或者说临床试验设计不好导致进度差距拉大吗？何如意：这种情况也会有。但很多时候跨国大公司决策流程并不占很大的便宜，国内在跟进这些领跑的新临床试验设计的能力很强。license in产品一定要双边协同，不要简单重复
E药经理人：现在国内有很多通过授权引进的创新药在国内做临床，如何做好这一类产品的临床开发以最快的速度实现上市？何如意：就目前这个阶段来说，license in模式应该是快速补充管线的一种方式，因为自主研发过程实在太漫长了，中国目前自主研发能力远远落后于国际先进的国家，尤其是美国或欧盟。今后自主研发和license in一定是相辅相成，而且长期伴随，在未来一段时期，作为中国新药研发公司的一个基本模式。那么药企需要考虑的就是如何利用国外的数据加快中国的申报。license in的两个公司，一个在国外研发，一个在国内研发，最佳情况就是能够相辅相成、相互支持，然后快速推进，同时在两个地区实现上市。很多时候看到一些引进项目协调性很差，合作方担心中国的临床试验耽误了欧美的试验或者说中国临床做的不好，影响了整体的数据。E药经理人：为什么在license in这种合作关系当中，国际的合作方会害怕中国临床耽误了欧美的试验？为什么会出现这种担忧？何如意：其实＂722＂事件可算做一个分水岭，如果是“722事件”前的临床试验，国际上会有一些担忧，但“722事件”后，中国在GCP方面已经做得非常好了，可靠性非常好。E药经理人： license in模式中产品的临床试验设计该如何选择临床试验所在地？何如意：这要看license in的是一个什么阶段的产品。如果说是一个正处于临床2期的产品，临床3期我推荐中美一起做。中国方面，只要证实中国患者跟国际多中心的主体患者群没有明显差异就可以免种族差异试验。不同阶段策略不一样，中国现在可能引进更多的是很早期的产品，那就需要和自己自主研发的管线双边协同，而不是简单重复。E药经理人： license in模式会对中国的创新药企的临床试验设计能力有提升吗？何如意：无论是License in，还是license out，美国公司或者国际大一点的公司临床设计做得非常深入，考虑因素非常多。在这个过程中，对中国企业也是一个触动。很多中国企业包括我自己都是急于求成，能不做的就不做，能省的就省。国际这些大型药企做事情会更踏实，会从不同的层面去论证药品的质量、可靠性、临床试验的数据，这些都会对中国药企有一个很好的帮助。何如意：不管是中国、美国，所有国家都有改进的空间，必须承认中国这几年已经有了很大提高。新药研发所对应的能力要求越来越细化，不可能一个团队能覆盖所有事情。美国已经在这样做了，譬如他们根据适应证的细化来拆分团队，现在已经划成了20多个。此外，还有沟通效率，这在新药研发当中非常重要。E药经理人：从2014年的“替尼热”，到现在的PD-1热，接下来可能还有ADC热，很多公司都扎堆同步进入临床。您觉得从监管层面来说，是否有责任或有义务来影响企业不要集中热门靶点吗？何如意：这个责任一定是在于企业，而不在于国家。对监管而言，不管是第一个还是最后一个，审评标准都相同。企业在研发过程中，需要有自己的研发策略。如果排在第一位或第一梯队，可能要找一个尽快上市的适应证，快速把自己的产品推到市场，这时你可能不在乎适应证大小，市场大小。如果排在后面，一定要做差异化的研发策略，然后利用快速批准政策有条件批准上市。对我而言，企业扎堆同一靶点的药国家一定是乐见其成的，因为做的越多越能提早将那一类药品推到类似仿制药阶段，一方面可以降低政府支出成本，另一方面可以提高患者对药品的可及性。恒瑞首现亿级股权投资，这家从不license in的低调药企凭什么？
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思辨中国新药研发主要终点、次要终点及创新内核
外媒报道 | 中国：明天的生物技术冠军正在崛起
河南春晚《唐宫夜宴》火了！新药领域，河南老乡也很牛！一个字，中！（文末有彩蛋）
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