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#辰公子专栏
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五一假期回来一开市，A股就给我来了当头一棒。无论是生物制品还是化学制药，医疗行业股价集体暴跌。我定睛一看，原来是5月5号，拜登政府发言宣称，美国政府将支持放弃新冠疫苗知识产权专利。受此消息影响，A股复星医药跌停、康诺希跌幅超15%、智飞生物跌近9%、沃森生物跌近11%。
不过没关系，隔两天又涨回来了，还顺手在下跌的时候加了个仓。图1（来源：同花顺）
对那段发言划个重点——“支持”放弃。为啥只能支持，因为这事拜登政府说了不算，专利不是政府的，是研发企业的。甚至，现在美国的主流疫苗——辉瑞疫苗的专利都不是辉瑞的，而是德国企业BioNTech的。复星医药与BioNTech合作的中国本土mRNA疫苗的研发正如火如荼地进行着呢。因此，这次宣称政治意义更浓厚一些，即便是从疫苗的供应上来看，仍有三个难题需要面对，分别是：工艺技术难题、原料供应难题和疫苗分配难题，这三个问题呈递进关系又互相纠缠，而它们才是现阶段疫苗短缺最重要的原因。以下我们分别进行阐述。
疫苗的诞生，是一个极为复杂的过程。研发只是第一步，上下游的生产环节也非常重要，这考验的是一个企业，乃至一个国家的“内功”。“疫苗专利”的定义太过宽泛，是否包含了工业生产过程中的专利技术？如果有，包含多少？都是疑问。据《自然》杂志统计，关于mRNA疫苗的专利至少有113件，其中高达70%是来自工业界的。有很多药企生产上的核心技术是不会写到专利中的，如同少林寺的“藏经阁”，对他们来说是“不传之秘”。以“宇宙大药厂”辉瑞为例，其在慢病领域口服药的控释技术独步天下，市场上大部分的控释产品使用的是水凝胶或者包衣珠的技术。而他们使用的是渗透泵技术，可以达到更加严苛的药物释放标准，这样工艺上的优势帮助他们在仿制药强烈冲击的情况下，仍旧维持了较高的市场占有率。如若没有集采政策，这些产品将一直保持竞争力。疫苗也是如此，其作用机制决定了工艺技术只会更加复杂，当年默沙东将乙肝疫苗技术转让给中国后，仍旧花了两年时间来培训中国的工程师，手把手地教，才让我们真正学会了这项本事。乙肝疫苗的专利至今已经公开近30年了，能自主生产的国家仍在少数，有些东西，不是告诉你了，你就学会了。
图2：默沙东向中方转让乙肝疫苗技术（来源：MSD官网）其中，前七步都是在辉瑞的美国切斯特菲尔德工厂完成的。在这里生产出质粒。而后分别运送到BioNTech的德国美因茨工厂和辉瑞的美国安多佛工厂，进行后续三步——DNA到mRNA的转化。
随后，在美国的部分会运输到密歇根工厂，完成疫苗的最后制作工序，其中仍有关键性的一步：对mRNA进行脂质纳米颗粒包裹，确保其进入人体细胞时不被破坏。我们可以看到，几乎每一步、每一个工厂都有核心技术涵盖。开放了专利，你还需要工艺流程；告诉你工艺流程，你不知道具体参数；知道了参数，你没有生产设备；有了设备，你没有技术人员。别说现在各大药企不想公开专利，就算公开了，没个一年半载也教不会生产，等大家都学会了，又过去一两年，到时候疫苗可能已经不再是稀缺资源了。
关于生产原料的供应不足导致物资供应不上，在2020年疫情初期已经有过一次，当时供应不上的是口罩，背后的核心资源是制造口罩所需的熔喷布。但当时的“限速原料”只有这一种，集中全力攻克，工厂们再努努力，不搞别的了，专心做口罩，很快也就解决问题了。而现如今的疫苗可不比口罩，所需原料种类极为繁杂，根据世贸组织的资料，一个疫苗生产厂所需的原料约9000种，来自30多个国家或地区的300多家供应商。包括：关键原料：mRNA、质粒DNA、LNP（脂质纳米颗粒）、DMG-PEG 2000（一种脂质材料）、ALC-0315（另一种脂质材料）、ALC-0159（还是一种脂质材料）等。
辅料：氯化钠、氯化钾、氨丁三醇、磷酸二氢钾、蔗糖、硫柳汞（防腐剂）、β丙内酯和其他试剂。
生产设备：无菌过滤器、一次性生物反应器系统、微载体等。
耗材器具：丁腈手套、注射器、西林瓶、培养基、密封袋等。
这么多材料，主要缺哪个呢？差不多都缺！去年还有消息说缺西林瓶。有人说不就是个玻璃瓶么？产量还能跟不上？这瓶子还真没那么简单，如果达不到标准会影响疫苗药效。我国也是近些年才攻克的这项技术，中国建材董事长周育先说过：2017年前，我国还无法实现疫苗瓶的量产。
图4
当然了，缺瓶子确实是不至于，至少咱们国家不缺，产能可以达到年产80亿支以上。别人缺不缺就不好说了，这涉及到分配的内容，我们在下一节分析。最缺的是那些只有少数公司才掌握生产技术的原料，比如：质粒DNA。Aldevron是现如今全球最大的质粒生产工厂，他们曾经做过测算：若要生产10亿剂Covid-19 mRNA疫苗，则要占用全球一半以上的质粒DNA生产能力。该公司称：2021年其产能将增加10倍。另一家质粒DNA的厂家AGC Biologics也于2020年，在位于海德堡的工厂扩建了pDNA卓越中心。但该中心仍无法负荷庞大的订单，AGC Biologics首席执行官Patricio Massera表示：满足对质粒DNA产品不断增长的需求是当前的首要任务。跨国药企巨头诺华也同样投资了1570万美元，新建了一家生产质粒DNA的工厂。该工厂已于2020年11月投入使用。到2022年年中，还将再投资470万美元，建造另外一处生产mRNA的工厂。在这个工厂里将生产Biontech的疫苗。给个比较良好的预期，假设质粒DNA在2021年可以达到10倍产能（Aldevron2021年的产能增量）。相比之下，疫苗的产能要提升多少呢？2020年，在美国，辉瑞生产疫苗5000万剂、莫德纳生产疫苗2000万剂，生产mRNA疫苗约7000万，由于是11月中旬批准生产，我们估算一下，在美国单月生产4000万剂，则年产4.8亿剂。2021年，美国各公司预计到年底的疫苗产量为：辉瑞13亿剂，诺瓦瓦克斯20亿剂，莫德纳5～10亿剂，强生10亿剂，合计48～53亿剂。2021预计疫苗产量÷2020实际疫苗产量≈10～11倍缺！～真缺！前一段时间强生的疫苗，还因为巴尔的摩的一家工厂搞混了原料，污染报废了7000万剂，让本就不富裕的疫苗生产雪上加霜。感谢我的祖国，在国际环境如此恶劣的情况下，仍然有条不紊地保证了14亿人的疫苗接种，截止发文之前，康泰生物的第六款国产疫苗也已获批紧急使用。（此处应该有掌声）。
图5:中国新冠疫苗接种情况日跟踪（来源：天风医药）
这么一看，各种疫苗的延迟供应，到期交不出货啥的也很正常啊，谁想到缺口这么大，美国也停了出口给印度的原料，自己还不够用呢。而就在产能已经如此紧俏的情况下，有限的疫苗仍不能得到最大化利用，这就引出了第三个问题。
倘若有限的生产原料被集中在少部分国家手里，那么会导致什么样的结果呢？2021年3月5日，世界银行发布了一份报告，提出了“疫苗生产俱乐部”的概念，报告将世界各国分成了四类：https://documents.worldbank.org/en/publication/documents-reports/documentdetail/244291614991534306/the-covid-19-vaccine-production-club-will-value-chains-temper-nationalism】第2类就是“疫苗生产俱乐部”，包含了12个国家和欧盟，共13个成员。分别是：美国、欧盟、英国、日本、中国、俄罗斯、瑞士、韩国、加拿大、澳大利亚、巴西、阿根廷、印度。报告统计了20个主要原料在2017～2019年的全球贸易情况，这些成员掌握了88.3%的疫苗原料出口，其中前五名就占了79.4%。
图8：世界疫苗生产原料主要进口来源（来源：世界银行官网）不仅如此，成员之间的相互依赖性更高，关键原料、关键原料的原料基本来自相互之间，最高的英国达到了98.7%。他们之间是相互依赖，相互共生的关系，没有任何一个国家能提供疫苗所需的全部原料与材料。有一句话形象地描述了他们之间的状态：所以美国政府发布的37种关键原料禁止出口的政令，并不能完全限制“俱乐部成员”，尤其是原料出口前五名（印度由于在关键原料上占据的份额太少，仍受到了部分影响）。而这些俱乐部的成员，同样也是订购疫苗最多的国家。截止2021年2月底，俱乐部成员协商确认的政府预购约占所有疫苗的60%，澳大利亚、加拿大、欧盟、日本、韩国、英国和美国总共订购了约43亿剂疫苗，比其总人数的三倍还多！不需要禁止出口疫苗，这种相互制衡的关系，已经形成了实质上“垄断效应”。2021年3月，意大利成为了第一个限制疫苗出口的国家，拦截了运往澳大利亚的25万剂阿斯利康疫苗。同时这种情况也进一步限制了疫苗产能的增加。签订预购协议的时候，我们可能不会注意到，疫苗只有生产了之后才能进行分配。如果想要得到最优先的供给，那么就需要自己修建工厂，而由于原料供应十分不稳定，非俱乐部成员投入大量的时间和经济成本来建立疫苗生产厂是件风险极高的事。三大难题，环环相扣。工艺技术难题造就了行业壁垒、原料供应不足造成了产能受限、而“疫苗生产俱乐部”造成的垄断效应，引发了分配问题，使前两个难题的解决更加困难。回归新药研发行业。“疫苗困境”也对我国的新药研发敲响了警钟。如果疫苗解决不了新冠问题，那么治疗新冠的药物就成了下一步的关键。疫苗可以通过举国之力加速研制，药物则很难做到。我国在新药研发领域与欧美医药巨头之间仍有着巨大的差距。辉瑞、罗氏、默克等公司在新冠药物上均有布局，如果在疫苗世界范围普及前，欧美在新冠药物上“抢滩登陆”，那么拜登政府的“疫苗专利”放弃计划就很有可能再次出现。1、世界银行【The Covid-19 Vaccine Production Club Will Value Chains Temper Nationalism? 】2、知识分子【美国若放弃新冠疫苗专利，意味着什么？有何影响？】4、CC情报局【疫苗第一大国深陷短缺危机，印度为何不愿求助原料上游的中国？】5、猫哥的视界【原创 | 放弃疫苗专利：拜登最毒辣的算计】6、美加双城记【拯救了美国的mRNA疫苗，制造过程首次揭秘】7、Sandra Conway 【药物释放及吸收：特殊的口服制剂递送技术】8、国资小新【中国企业造得出疫苗却造不出疫苗瓶？假的！】
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