蓝鸟生物Bluebird Bio第二款基因疗法收到CHMP积极意见，有望成为首个治疗CALD的基因疗法

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关键词：基因疗法；Skysona；Zynteglo；CALD

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近日，蓝鸟生物宣布欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）对于Skysona（elivaldogene  autotemcel）的的营销授权许可（MAA）发表积极意见。Skysona是一种一次性的基因疗法，2020年10月EMA受理其治疗18岁以下、携带ABCD1突变、没有合适造血干细胞移植供体的脑型肾上腺脑白质营养不良（CALD）患者的MAA。若顺利获批，Skysona将成为获批的首个、且唯一一个治疗CALD的基因疗法。

肾上腺脑白质营养不良（ALD）是一种罕见的X染色体连锁代谢疾病，据估计全球每21,000男性新生儿中就会有一人患ALD。ALD由ABCD1基因突变导致，该突变会影响肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP）的产生，随之导致超长链脂肪酸（VLCFAs）在肾上腺皮质以及脑和脊髓的白质中的毒性聚集。

大约40% ALD患者会发展成脑型肾上腺脑白质营养不良（CALD）。CALD是ALD最严重的一种形式，是一种进行性、不可逆的神经退行性疾病，涉及髓鞘的破坏，而髓鞘是大脑中负责思考和肌肉控制的神经细胞的保护鞘。CALD的症状通常发生在儿童期（中位年龄为7岁），如不治疗则进展迅速。在CALD中，大脑中VLCFAs的积聚导致神经细胞周围的保护性髓鞘破坏，损害神经细胞与大脑通信的能力，进而导致大多数患者的神经功能严重丧失，最终死亡。

目前，CALD患者的唯一有效的治疗选择是同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT）。allo-HSCT对于早期CALD患者有效，但存在潜在的并发症，如移植失败、移植物抗宿主病（GvHD）和机会性感染，尤其是在接受非同胞匹配供体细胞移植的患者中。

elivaldogene autotemcel (eli-cel, Lenti-D™)基因疗法利用蓝鸟生物专有的慢病毒载体，将ABCD1基因的功能性拷贝转导至患者自身造血干细胞（CD34+），使得患者自身细胞可以产生功能性的ALDP蛋白，从而清除因VLCFA堆积导致CALD中的神经变性。该疗法会降低使用同种异体细胞进行移植时出现致命的免疫并发症风险。

2018年7月，EMA将治疗CALD的elio-cel基因疗法纳入优先药物计划(PRIME)。2020年7月，CHMP批准该药的加速评估，将其MAA审查时间从210天缩短到150天。

此次，CHMP的积极意见得到2/3 Starbeam期研究（ALD-102）数据的支持。ALD-102研究共32名患者接受elio-cel治疗，30名患者接受24个月随访，其中27名存活，且没有出现六种主要的功能性障碍（MFD，它是六种常见于CALD的严重残疾，被认为对患者独立生活的能力影响最深远：丧失沟通能力、皮质性眼盲、需要胃管喂食、全身失禁、轮椅依赖以及完全失去自愿活动）。安全性方面，24个月时30例患者中没有人发生急性或慢性移植物抗宿主病(GvHD)。

对接受elio-cel治疗的CALD患者进行的长期安全性和有效性随访研究LTF-304结果显示：在近7年的随访中，几乎所有患者的神经功能评分都稳定（n=31/32），elio-cel继续表现出对无MFD生存的持久影响。

此外，蓝鸟生物还正在进行一项3期研究ALD-104，该研究旨在评估elio-cel治疗在CALD患者使用白消安和氟达拉滨进行清髓处理后的有效性和安全性。值得一提的是，迄今接受elio-cel治疗的51名患者，均没有出现关于移植失败、移植排斥或移植抗宿主病的报道。

通常，EMA会采纳CHMP的意见，预计今年中旬EMA将对elio-cel做出最终审批决定。若顺利，elio-cel将成为获批治疗CALD的首款基因疗法。

在美国，elio-cel曾被FDA授予孤儿药、儿科罕见病资格认定和治疗CALD的突破性疗法资格认定，此前有消息称蓝鸟生物将于今年年中向FDA递交生物制品许可申请。

蓝鸟生物（bluebird bio）是一家专注于基因治疗的生物技术公司，其首个基因疗法药物Zynteglo于2019年5月被获得EMA有条件批准，用于治疗年龄在12岁及以上、适合造血干细胞移植（HSC）但缺乏人白细胞抗原（HLA）匹配的HSC供体的输血依赖性非β0/β0基因型β地中海贫血（TDT）。Zynteglo（LentiGlobin）也属于慢病毒体外基因疗法，通过慢病毒载体，把正常的β-珠蛋白基因（βA-T87Q-珠蛋白基因）的功能性拷贝导入到从患者体内取出的造血干细胞中，再将这些基因修饰的自体造血干细胞回 输到患者体内。患者一旦拥有正常的βA-T87Q-珠蛋白基因，就有可能产生正常的HbAT87Q蛋白，从而有效降低或消除输血需求。

不过，Zynteglo的商业化之路非常坎坷。在欧洲获批之后不久，Zynteglo的销售推广就遭到了EMA的阻拦，EMA要求蓝鸟生物修改最终的药品规格和制造参数。在德国，Zynteglo于2020年1月推出，但由于新冠疫情，直到第二季度在迎来首位患者。

此外，Zynteglo商业化困难还由于其定价太高。177万美元的定价使其成为全球第二昂贵的药物，为此蓝鸟生物推出了5年分期的按疗效付款支付方式，但仍很难惠及很多患者。就在今年4月，由于蓝鸟生物未能与德国当地卫生局谈拢报销协议，Zynteglo撤出德国市场。而且，Zynteglo在美国迟迟未获批，雪上加霜的是，今年2月蓝鸟生物宣布两名参加LentiGlobinⅠ期临床试验 （HGB-206）的镰刀状细胞贫血症(SCD)患者分别诊断出AML和骨髓细胞异常增生症（MDS）。为此，蓝鸟决定暂停相关临床试验，以调查该事件是否与此疗法所使用的慢病毒载体（BB305慢病毒载体）有关，而且暂停Zynteglo在欧洲的销售。

历经近一个月的调查后，蓝鸟生物从调查结果中判定得出LentiGlobin“极不可能（very unlikely）”导致AML，并计划与FDA协商重启LentiGlobin的临床试验，不过目前还未得到任何解封的消息。

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