率先突围，百时美施贵宝S1PR调节剂ozanimod获批治疗溃疡性结肠炎

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关键词：Ozanimod；溃疡性结肠炎；S1PR调节剂

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日前，百时美施贵宝宣布FDA批准其S1PR调节剂Zeposia^®（Ozanimod）用于治疗成人中重度活动性结肠炎（UC），这使Zeposia成为全球首个获批治疗UC的S1PR调节剂。

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，以结肠黏膜连续性、弥漫性炎症改变为特点，病因未明，暂无法治愈。该病最常发生于青壮年期，最常见的临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状，病程多在 4～6 周以上，其中黏液脓血便是 UC 最常见的症状。

按严重程度，UC可分为轻、中、重度三级，不同级别治疗方案也不同。传统UC治疗药物包括柳氮磺吡啶 (SASP)、 5-氨基水杨酸(5-ASA)制剂（巴柳氮、美沙拉秦和奥沙拉秦）、激素（可的松、泼尼松龙、地塞米松等）、免疫抑制剂（如巯唑嘌呤、环孢素、他克莫司等）和生物制剂（如TNF抑制剂，包括阿达木单抗、戈利木单抗和英夫利昔单抗）等。近年来，随着新药的研发，JAK抑制剂托法替布、IL-12/IL-23抑制剂乌司奴单抗、α4β7整合素抑制剂维得利珠单抗也被批准用于治疗溃疡性结肠炎。

Zeposia^®（ozanimod）是一款新型的口服选择性鞘氨醇1-磷酸受体(S1PR)调节剂，通过选择性与S1PR1和S1PR5亚型结合，降低血液和淋巴循环中的淋巴细胞数目，减少中枢神经系统的炎症反应，同时降低可能出现的副作用。S1PR是一个受体家族，包含从S1P受体1（S1PR1）到S1P受体5（S1PR5）5种亚型，其中S1PR1是调节淋巴细胞离开淋巴结的主要受体，而其它受体亚型具有调节内皮细胞渗透性，以及心脏搏动频率等作用。

Ozanimod最早于2020年3月被FDA批准用于治疗成人复发型多发性硬化症(RMS)，包括临床孤立综合征、复发缓解型疾病和活动性继发性进展性疾病。2020年5月，该药又在欧盟被批准用于治疗有活动性疾病（定义为：有临床或影像学特征）的复发-缓解型多发性硬化症（RRMS）成人患者。

值得一提的是，Ozanimod多次易主，该药最初由Receptos公司开发，2015年新基以73 亿美元的价格收购Receptos 公司获得该药，而2019年BMS以740亿美元的价格收购通过新基将Ozanimod纳入囊中。Ozanimod是BMS收购新基后首个获得FDA批准的新药。不过Ozanimod的上市之路并不顺利，2018 年2月FDA以非临床和临床药理学证据不足拒绝受理其上市申请。

此次，Ozanimod获批治疗UC是基于临床研究True North的积极数据。该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照三期研究，旨在评估口服Ozanimod诱导和维持治疗成人中、重度溃疡性结肠炎患者的安全性和有效性，主要终点是诱导期第10周和维持期第52周根据临床和内镜综合评分（3组分Mayo评分）确定的临床缓解患者比例。次要终点包括第10周和第52周实现临床应答的患者比例、第10周和第52周实现内镜改善（内镜评分≤1）的患者比例、第10周实现临床缓解的患者在第52周维持临床缓解的患者比例。

2020年6月份，BMS宣布该研究达到两个主要终点和关键次要终点（包括在10周诱导缓解治疗和52周维持治疗中的应答率、内镜改善和粘膜愈合情况）。数据显示，Ozanimod治疗组10周诱导缓解治疗有效率为18.4% （Vs安慰剂组6.0%，p<0.0001），52周维持治疗有效率为37.0%（ Vs安慰剂组18.5%，p<0.0001）。此外，与安慰剂组相比，ozanimod治疗组10周和52周的应答率分别为47.8%和60.0%，而安慰剂为25.9%和41.0%，p值均小于0.0001，治疗组临床获益的患者显著多于安慰剂组，且各子项研究分析结果一致。< span="">

安全性方面,在诱导缓解期，与安慰剂组相比，治疗组患者出现最常见的不良事件（TEAE）分别是贫血（4.2% Vs 5.6%）、鼻咽炎（3.5% Vs 1.4%）和头痛（3.3% Vs 1.9%）。在维持期，与安慰剂相比，治疗组最常见的TEAE分别是丙氨酸转氨酶升高（4.8% Vs 0.4%，无严重事件）和头痛（3.5% Vs 0.4%）。研究中观察到的总体安全性与Ozanimod已批准的标签中的已知安全性一致。

S1PR调节剂市场四分天下，首款药物销售额已出现下滑

S1P，即鞘氨醇1-磷酸，是一种重要的生物活性鞘脂类代谢物，其介导的细胞传导途径(SphK-S1P-S1PRs信号通路)参与各种生理病理过程，调节人体生长发育。除可作为第二信使直接作用于细胞内靶标，还可以被转运蛋白转运到细胞外与相应受体 S1PRs结合后发挥生物效应。

S1P有五种不同的内源性G蛋白偶联受体，即S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4和S1PR5，其中S1PR1、S1PR2、S1PR3广泛分布于免疫系统、心血管系统和中枢神经系统。S1PR1在T淋巴细胞和B淋巴细胞上高表达，调节淋巴细胞从淋巴组织正常排出的S1PR2与Gα/q 、G12/13偶联促使细胞内Ca2+释放，激活Rho/Rho激酶，诱导不同类型的平滑肌收缩，可以发挥促炎作用以及参与平滑肌收缩和纤维化。S1PR4主要在淋巴系统和血液系统中表达，通过与Gα/i和G12/13偶联而进一步激活下游信号通路。S1PR5主要在中枢神经系统中表达。每个S1P受体与不同的G蛋白结合，调节所指示的下游信号通路的激活或抑制，如迁移、增殖和存活。

目前全球已经批准4款（详见下表），其中Gilenya（三菱田边制药授权给诺华）是全球批准的首款S1PR调节剂，除用于治疗成人复发缓解型多发性硬化症（RRMS），还被批准用于治疗10-17岁RRMS儿童和青少年患者。Gilenya是目前销售额最高的一款S1PR调节剂，2018年销售额达到峰值（33.41亿美元），但近年由于专利悬崖和竞品的获批上市，销售额出现下滑。

通用名	商品名	企业	FDA批准时间和适应症
Fingolimod（芬戈莫德）	Gilenya	诺华	2010.09 成人RRMS 2018.05 10-17岁RRMS
Siponimod（西尼莫德）	Mayzent	诺华	2019.03 成人RMS
Ozanimod（奥扎莫德）	Zeposia	BMS	2020.03 成人RMS 2020.05 UC
Ponesimod	Ponvory	强生	2021.03 成人RMS

全球已获批的S1RP调节剂

Mayzent是新一代S1PR调节剂，能选择性地与S1P1和S1P5受体结合，与淋巴细胞上的S1P1亚型受体结合时，可阻止淋巴细胞离开淋巴结，进而阻止其进入MS患者中枢神经系统（CNS），起到抗炎作用。而且siponimod也能进入CNS，直接与其中的特定细胞（少突胶质细胞和星形胶质细胞）上的S1P5和S1P1亚型受体结合，促进髓鞘再生和防止炎症。2019年3月，该药被FDA批准用于治疗复发型多发性硬化症（RMS）成人患者，包括活动性继发进展型多发性硬化症（SPMS）、复发缓解型多发性硬化症（RRMS）、临床孤立综合征（CIS）。用药方面，患者不需要首次给药观察（FDO，开始治疗时进行心脏监测），除非有某些预先存在的心脏疾病。上市第二年，Mayzent的销售额达1.7亿美元。

Zeposia是一种S1PR调节剂，以高亲和力选择性地与S1P亚型1（S1P1）和5（S1P5）结合。2020年3月，该药被FDA批准用于治疗成人复发型多发性硬化症（RMS），包括临床孤立综合征、复发缓解性疾病、活动性继发进展性疾病。用药方面，在启动治疗时，对大多数患者无需进行首次剂量观察。首次剂量监测仅推荐用于存在某些先天性心脏病的高危患者。由于可能发生心率短暂下降和房室传导延迟，因此应采用剂量递增方案从第1天到第7天达到Zeposia的维持剂量。据悉Zeposia在美国上市的年批发采购价（WAC）高达每年86,000美元，低于诺华88,500万美元的同类竞争产品Mayzent，但价格优势似乎没有反应在销售表现上面，到2020年第三季度末，Zeposia的销售额仅为300万美元。不过预计随着新适应症的获批，未来销售额有望再上新台阶。

Ponvory是强生收购Actelion公司获得的一款新型、口服选择性鞘氨醇-1-磷酸受体1（S1P1）调节剂，通过抑制S1P1受体的活性，将淋巴细胞束缚在淋巴结中，从而降低可穿过血脑屏障的循环淋巴细胞数量，延缓MS患者脑神经损伤。2021年3月，该药被FDA批准用于治疗复发型多发性硬化症（MS）成人患者，包括临床孤立综合征（CIS）、复发-缓解型多发性硬化症（RRMS）、活动性继发进展型多发性硬化症（SPMS）。用药方面，对于大多数患者，Ponvory不需要进行基因检测或首次剂量心脏监护。但由于启动Ponvory治疗会导致心率下降，建议对有特定心脏病史的患者进行首次剂量监测。值得一提的是，Ponvory是FDA批准的第一个针对已上市口服疗法进行对照研究的口服疾病修正疗法。

然而，国内获批的S1PR调节剂仅有两款，即诺华的芬戈莫德(2019/07）和西尼莫德（2020/05），其中广东东阳光已经递交芬戈莫德4类仿制药上市申请。此外，国内还有多款在研S1PR调节剂，如康乃馨药业的CBP-307、云顶新耀和/Arena Pharmaceuticals公司的Etrasimod、Actelion公司的Cenerimod等。

• CBP-307是康乃德自主研发的全新第二代S1P1激动剂，拟开发用于治疗多种不同的自身免疫疾病，如MS、银屑病和炎症性肠病等。已完成的两项1期临床研究表明，CBP-307具有出色的安全性和有效的T细胞调节活性，以及优异的药代动力学和药效学特征。目前，该药正在进行两项2期研究，以评估其对中重度溃疡性结肠炎和中重度克罗恩病患者的疗效和安全性。
• Etrasimod是一种潜在同类最佳的口服S1P受体调节剂，对S1PR1、4和5具有更好的选择性和特异性，通过将淋巴细胞束缚在淋巴结内，来阻止其进入疾病部位来诱导免疫调节，主要开发用于治疗括溃疡性结肠炎、克罗恩病和多种免疫性皮肤病等自体免疫性疾病。已公布的2期临床研究（OASIS）数据显示：etrasimod针对中重度活动性UC具有良好的有效性、安全性和耐受性。Etrasimod用药后快速起效，用药1周即观察到大便频率和便血症状的改善，治疗12周后除了临床症状的显著改善外，还观察到组织学的明显改善，这对于减少疾病的复发极为重要。后续的长期开放标签研究中，etrasimod治疗持续提高临床缓解率，在整个研究中感染风险低。目前该药处于三期临床试验阶段。
• Cenerimod是一种高效的选择性S1PR1受体激动剂，对S1PR1受体的作用比天然配体S1P高16倍，具有相似的最大作用，主要针对自身免疫性疾病开发的。目前，Cenerimod正处于针对系统性红斑狼疮的临床研究中。

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