24亿美元！辉瑞押宝PROTAC技术，国内多家药企均有布局

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7月22日，辉瑞（Pfizer）公司和Arvinas联合宣布达成协议，共同开发和推广在研靶向雌激素受体（ER）的口服PROTAC蛋白降解剂ARV-471。

合作目标是将ARV-471打造为治疗ER阳性乳腺癌患者的支柱性内分泌疗法，覆盖从接受辅助治疗到转移性乳腺癌患者。

Arvinas将获得6.5亿美元前期付款，以及潜在可达14亿美元的里程碑付款。辉瑞同时将对Arvinas进行3.5亿美元股权投资。 

ARV-471用于潜在治疗局部晚期或转移性ER 阳性/ HER2 阴性乳腺癌患者。目前处于II期临床研究阶段。

此前公布的I期临床试验中招募的ER阳性，HER2阴性乳腺癌患者平均接受过5种前期疗法的治疗。中期试验分析表明，ARV-471能够显著降低患者肿瘤组织中的ER表达水平，平均将ER水平降低62%，最多降低接近90%。而且，ARV-471对野生型ER和ER突变体均表现出降解效果。

ARV-471显著降低肿瘤组织中的ER表达水平（来源：参考2）

在14例可评估患者中，一例患者达到确认的部分缓解，肿瘤病灶缩小51%。两例患者获得未确认的部分缓解，还有一例患者疾病稳定并且病灶缩小50%以上。在12例能够评估临床获益率的患者中，5例（42%）的患者达到临床获益。值得一提的是，这5例患者此前均接受过其它获批或在研雌激素受体降解剂的治疗。

ARV-471的疗效数据（来源：参考2）

2022年，Arvinas和辉瑞预计将启动多项治疗转移性乳腺癌的III期临床试验，包括与CDK4/6抑制剂联用，并且展开治疗早期乳腺癌患者的关键性研究。

ARV-471的临床开发计划（来源：Arvinas公司官网）

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PROTAC作用机制

PROTAC（Proteolysis-targeting chimeras，蛋白水解靶向嵌合体）又称靶向蛋白降解技术，是通过泛素—蛋白酶体系统（UPS）诱导靶向蛋白降解的一种全新技术。PROTAC分子能够将E3泛素连接酶募集到靶点蛋白附近，为靶点蛋白打上泛素“标签”。在细胞中，打上泛素“标签”的蛋白将被送入蛋白酶体进行降解。这样，PROTAC分子就能够特异性地促进致病蛋白的降解。

PROTAC由三种元素组成：E3泛素连接酶配体、靶蛋白配体和Linker。E3泛素连接酶配体负责特异性招募E3泛素连接酶；靶蛋白配体用于靶向和捕获目标蛋白；Linker用于结合这两个配体，形成稳定的三元复合物。

PROTAC作用机制（来源：Arvinas公司官网）

靶向蛋白降解是目前新药开发的热门领域之一。目前很多致病的蛋白无法用传统的小分子药物进行靶向，而蛋白降解剂通过引导致病蛋白的降解，可能提供靶向以往“不可成药”靶点的新手段。Arvinas公司估计，目前的“不可成药”靶点中有80%的靶点可以被PROTAC分子靶向。

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国内药企布局

辉瑞与Arvinas的重磅合作有望引爆PROTAC热潮。目前，确认达到临床申请以上阶段药物已有9个（不包括BMS的PROTAC来那度胺）。

数据来源:药渡数据-全球药物

国内药企也在积极布局，其中开拓药业（AR-PROTAC）、海思科（BTK-PROTAC）处于研发前列，具体如下。

开拓药业——GT20029

开拓药业的GT20029是全球首款进入临床阶段的外用PROTAC化合物, 它继2021年4月获中国药监局批准开展I期临床试验, 在美国也进入临床阶段。

雄激素受体通路过度活化是雄激素性脱发和痤疮发病过程中的重要环节。GT20029通过降解雄激素受体蛋白可以有效阻断雄激素受体（AR）的信号通路和其生理功能。GT20029在临床前研究中显示出的有效性优于其他小分子AR拮抗剂，在局部产生疗效的同时，GT20029能够有效减少系统的药物暴露，避免相关口服治疗药物的副作用。

开拓药业自2018年开始布局PROTAC，GT20029是基于PROTAC平台开发的外用创新药物。

海思科——HSK29116

HSK29116是海思科研发的1类创新化学药，也是其首个申报临床的口服BTK- PROTAC小分子抗肿瘤药物，有望成为 first-in-class药物。

BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶）是一种非受体酪氨酸激酶，在B细胞的激活、增殖、生存和分化中扮演着重要的角色。BTK抑制剂可选择性地阻断BTK激酶活性，通过调节信号通路干预B细胞发育，进而控制各种B细胞恶性肿瘤的进展。由海思科医药研发的口服BTK-PROTAC小分子抗癌药HSK29116，不仅对野生型BTK有更好的药效，同时可克服耐药突变问题，有望为B细胞恶性肿瘤患者带来更多的临床获益和更好的治疗药物。

目前该公司已开展I期临床试验，评价HSK29116在复发或难治B细胞淋巴瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学/药效学。

睿跃生物——CG001419

睿跃生物致力于开发first-in-class的靶向蛋白降解剂药物，用于治疗癌症和其它缺乏有效疗法的严重疾病。睿跃生物开发的CG001419是一款TRK蛋白降解剂（神经营养因子受体酪氨酸激酶），拟用于治疗癌症和其他疾病，预计在中美同时提交CG001419临床试验申请。

海创药业——HC-X022

海创药业开发的HC-X022是一种PROTAC分子，旨在通过降解全长雄激素受体和AR剪接突变体从而达到抑制癌细胞生长的目的。目前认为，现有的疗法（雄激素受体抑制剂或雄激素合成阻断剂）治疗失败后AR突变是前列腺癌产生耐药的主要机理。海创药业的研发目标是找到一种小分子，同时针对全长AR和剪接变体进行降解。根据海创药业官网信息，该PROTAC项目接近临床前候选化合物(PCC)阶段。

除了上述公司，还有一些中国生物医药公司也在开发蛋白降解疗法，包括海和药物、凌科药业、美志医药等等。

PROTAC的出现，为小分子新药开发打开了一个广阔的新世界。PROTAC技术最大的优势是能够使靶点从“不可成药性”变成“可成药性”。传统的小分子抑制剂采用占位驱动的调控原理使得人类细胞中80%的蛋白无法找到可调控的小分子。而PROTAC只需要与目标蛋白弱结合就可以特异性地“标记”从而“解决”他，理论上可为当前“难成药靶点”带来新的解决方案。

人体内有600多种泛素连接酶E3，目前PROTAC技术只用到了其中的几种，巨大的蓝海正在等待业界去探索。PROTAC是一项非常新的技术，而正是由于这个技术出现的时间很短，目前只有为数不多的分子进入临床研究，这是一个全新的赛道。当然作为一项新兴技术，PROTAC也存在着许多亟待解决的问题。例如PROTAC分子量大，三联复合物形成困难，脱靶毒性等问题。但是随着人们对PROTAC技术的持续探索，越来越多的药物有望从概念走向现实。

我们期待在这个全新的赛道上，PROTAC分子能够不断涌现，有更多新药好药问世，为广大病患带去福音。

专栏作家：小时光

生化与分子生物学背景，曾从事食管鳞癌的分子分型工作，熟悉各实体瘤的发病机制和用药方案。现以发现和传播知识为谋生手段，学无止境，希望自己永远保持谦虚的心态和可塑性，和各位同道一起迎接医药领域的黄金时代。

参考：

1.Arvinas and Pfizer Announce Global Collaboration to Develop and Commercialize PROTAC® Protein Degrader ARV-471. Retrieved July 22, 2021, from https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-and-pfizer-announce-global-collaboration-develop-and.

2.Clinical Program Update: ARV-471 & ARV-110. Retrieved December 14, 2020, fromhttps://ir.arvinas.com/static-files/ae52b7dd-e872-483a-bd26-070bae7d56b8.

3.https://www.nature.com/articles/nature13527.

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