壮哉！中国新药研发！3分钟回顾与展望！
“Dana Farber Targeted Protein Degradation”网络研讨会由丹娜法伯癌症研究院承办，邀请蛋白降解领域（TPD）的顶级科研工作者展示他们在靶向蛋白领域的最新工作，会议包括报告和自由提问两部分，旨在为广大蛋白降解领域的科研人员提供一个自由交流的平台，加速该领域的发展。
该研讨会自2020 年9月第一次举办，至今已经成功举办了 24 期，与分迪科技在 2018-2019 年间举办的 “蛋白降解小课堂” 网络会议不谋而合，分迪药业公众号陆续推出Dana Farber的靶向蛋白降解会议视屏记录系列，为国内在蛋白降解领域的科研工作者提供国际前沿跟踪报道。本次的演讲嘉宾为 Alessio Ciulli，作为TPD领域早期开拓者之一， Alessio Ciulli 最为人所熟知的工作是 E3连接酶 VHL 配体的发现和第一个 PROTACs 三元复合物晶体结构的解析，这两个科研工作大大推进了 PROTACs 的发展进程，奠定了其在TPD领域中的地位，他在本期汇报的题目为“How PROTAC degraders work and why the ternary complex matters”。
Alessio Ciulli 是邓迪大学生命科学学院化学结构生物学讲座教授，在2002年毕业于佛罗伦萨大学化学系，期间从事金属蛋白酶基质的计算药物设计和NMR光谱学研究。同年获得盖茨剑桥奖学金，博士期间和 Astex 制药公司合作研究蛋白质-脂质相互作用和酶机制的生物物理和结构研究。2006年，他被授予大学研究奖学金，并开始从事片段筛选和基于碎片的药物设计的博士后研究，以期开发出结核病新药。于2009年2月访问耶鲁大学，并与Craig Crews 就基于 VHL 的PROTAC的结构化设计开展合作，后于同年6月返回剑桥担任研究员开始独立研究。2013 年，Alessio 被授予 ERC 启动奖，并将实验室迁至邓迪，担任生命科学学院生物化学和药物发现系的化学和结构生物学副教授。2016年10月，被提升为教授。
图1 Alessio Ciulli
3.1 E3连接酶VHL拟肽配体的发现
2012，Alessio Ciulli 和 Craig Crews 在 JACs 上合作发表了首个靶向E3连接酶 VHL 的配体小分子，该小分子可破坏 VHL 和 天然配体 HIF1α 之间的相互作用，并成功解析了该小分子和 VHL 的共结晶结构，为后来高性能和高选择性的VHL配体的开发奠定了基础，这项研究使E3连接酶的选择性更为广泛，极大扩充了 PROTACs 领域使用范围（参考文献1）。图2 HIF1α的泛素-蛋白酶体途径降解（左），抑制剂和VHL的晶体结构图（右）
3.2 第一个三元复合物晶体结构的解析
2015年，Alessio Ciulli 团队首次公布了基于 VHL 靶向 BRD4 的 PROTACs（MZ1），该PROTACs 由 VHL 的配体和 BET 的抑制剂 JQ1 通过 Linker 连接而成， 值得注意的是 JQ1本身是一种泛 BET 蛋白抑制剂，对Brd2、Brd3 和 Brd4 都具有一定的抑制作用，但是基于 JQ1 的 PROTACs 却是 Brd4 的选择性降解剂（参考文献2）。2017年，Alessio Ciulli 在基于Brd4降解剂MZ1的研究基础上公布了VHL-MZ1-Brd4BD2的三元晶体结构，这也是 PROTACs 三元复合物晶体结构的首次报道，该报道不仅揭示了MZ1与Brd4和VHL之间的相互作用，使人们了解到三元复合物的稳定形成在PROTAC降解目标蛋白的中关键作用，而且为后来PROTAC的设计提供了分子水平上得指导（参考文献3）。
2.3 其余突出性研究
除了上述研究以外，Alessio Ciulli 在E3连接酶的自降解方面亦有研究，E3连接酶的降解的最新研究可参考JACS | 降解E3连接酶的新思路，PROTACs渗透性Alessio Ciulli | 一种提高PROTAC活性的有效策略和大环-PROTACs等方面均有所建树。Alessio Ciulli 不仅是作为邓迪大学的教授，而且也是目前备受投资关注的Amphista therapeutics的创始人，Amphista 是一家专注于靶向蛋白降解（TPD）的生物制药公司，在2021年初完成了5300万美元的B轮融资。与大部分采用传统TPD策略的公司不同，Amphista开发了多种新的TPD机制和降解诱导化学策略，相对于目前的TPD策略，Amphista降解剂在更广泛的肿瘤细胞中具有更强大的细胞抗肿瘤作用，可以超越目前的TPD方法在范围、耐药潜力和类药物性质等方面的限制。
参考文献
1. Targeting the von Hippel-Lindau E3 ubiquitin ligase using small molecules to disrupt the VHL/HIF-1α interaction. J. Am. Chem. Soc. 134, 4465–4468 (2012).
2. Selective Small Molecule Induced Degradation of the BET Bromodomain Protein BRD4. ACS Chem. Biol. 10, 1770–1777 (2015).
3. Structural basis of PROTAC cooperative recognition for selective protein degradation. Nat. Chem. Biol. 13, 514–521 (2017).
http://www.prodedrug.com
成都分迪药业有限公司是一家致力于为癌症和病毒性感染等难以治疗的疾病开发免疫新疗法药物的新药研发公司。我们专有的PRODED™ 免疫新疗法小分子药物（分子胶水——Molecular Glue）利用泛素-蛋白酶体途径诱导致病靶蛋白的降解，并激活免疫，以期治愈癌症和病毒感染性疾病。在传统蛋白降解剂的基础上，分迪药业开创性地将蛋白降解和免疫自调机制相结合，并率先将人工智能（AI）、分子模拟和药物设计等技术应用于免疫新疗法的小分子新药开发中，以加速高成药性的先导化合物的发现，快速推进免疫新疗法的“分子胶水”新药上市。
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