晶研谈 | 千辛万苦做出来一个候选化合物，溶解度很差怎么办？？
据报道，在 NCE（New Chemical Entities） 中低溶解度药物 BCS II 类和 IV 类的占比分别为 70% 和 20% ，合计 90%。而在上市的药物（US Top 200 products）中， BCS II 类和 IV 类占比合计只有 40% 。这说明大量的候选化合物，因为没有找到合适的增溶方式，而被迫中止开发。
表1 生物药剂学分类(BCS)
同时据 FDA 2019 年发布的过去 5 年里获批新药的数据统计，超过 70% 的获批新药为新分子实体。多样性增加的同时，包含化学不稳定的结构也逐渐增加，例如前药、双功能小分子蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）等，这些新的化学实体普遍面临着溶解度、生物利用度的问题，给药物研发带来巨大挑战。
新药开发非常艰辛，候选化合物来之不易， 半途而废着实可惜；随着技术的发展，如何快速高效地筛选增溶方式，改善药物溶解性，成为这个领域亟需解决的难题之一。
难溶药物的常见开发策略
优化药物固态是提升溶解度和溶解速率的有效途径，其中包括减小粒径、制盐、制共晶、制备分散体或固溶体、使用赋形剂制备复合体、制乳剂等手段。对于制得的产物，研究者通过体外的溶解实验和动物模型的体内测试来研究其溶解性能。
减小难溶药物的粒径（比如纳米技术）可提高其生物利用度，其原理是增大药物的表面积，从而加快药物的溶解过程，用更短的时间达到目标浓度，促进药物释放。
使药物成盐及共晶也是重要的制剂手段。游离态原料药成盐后，溶解度可能产生数量级的提升，溶解速率也会增大。目前市场上盐型药物约有一千五百种，其中盐酸盐最多，有四百五十种，而钠盐、硫酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐也都是常见的药用盐型。
固体分散体能够有效的提高溶解度与溶解速率，从而促进药物的吸收。不同的聚合物体系在载药量相同的条件下，溶解曲线可能会有巨大差别。与片剂相比，固体分散体溶解曲线的浓度下降过程会减缓，呈现出显著的降落伞效应。
另外，制作前体药物也能够提升溶解度。在药物研究中，已有成功案例可将溶解度提高 2 至 3 个数量级。同时，前体药物能够显著提高药物渗透性。
总而言之，难溶药物的后续开发需要耗费较多的人力和物力，但如果能在开发早期就考虑到 API 后期成为难溶药物的可能性，并提前布局引入难溶药物早期预警策略，做整体的研究计划，就可以降低风险，有效提高项目的成功率和进度。
新一代药物溶解度预测技术
——难溶药物早期预警策略
能识别和在早期缓解新分子溶解度等理化性质问题，是有效确定进度成本或在临床前快速终止分子研发的关键。目前对于溶解度的评估，一方面需要实验合成原料再进行测试，会导致周期加长且原料很少时导致测量不准确。另一方面既往严格基于物理模型的第一性原理计算预测溶解度则面临着早期缺少晶体结构输入的问题。
因此，在创新药早期药物设计阶段，需要一套可以准确评估分子真实溶解度的预测技术，帮助药企研发人员了解不同分子的溶解度情况，进而有效提高化合物结构优化效率及后期项目开发的策略设计。
案例分享
前不久，晶泰科技联合 AbbVie 发表论文，详细介绍 AbbVie 结合晶泰科技的晶型预测等技术，设计了一套新集成模型，能够以二维结构作为输入，预测得到分子的热力学溶解度。在 BET (溴结构域和末端外结构域)抑制剂系列的 8 个相似分子测试中，获得了很好的准确度和区分度。
* 模型简介
图1 基于物理模型的热力学溶解度预测流程
通过该方法可在先导化合物优化阶段准确评估不同 API 的热力学溶解度，对于 PCC 分子取舍、结构优化及药物 CMC 开发策略都有着直接的指导意义。
热力学溶解度的预测流程可概括如下：
晶型预测：通过晶型预测方法对 BET 系列的 8 个分子进行晶型预测，得到一系列的低能晶体结构。研究过程中，采用特定的预测方案，在保证预测精度的基础上有效将计算成本降低了 38% 。
各向异性评估：对晶型预测得到的最稳定晶体结构进行吸附能计算，研究水分子在主要晶面的吸附能差，以此评估不同分子晶体的各向异性强弱；
溶解度预测：对晶型预测得到的最稳定晶体结构进行 FEP+ (基于无定型，通过计算升华自由能和水合自由能的和来计算溶解自由能，以此来预测溶解度的流程) 研究，通过改良方法计算升华自由能。改进后的流程，不仅充分考虑各向异性及晶体的堆积效应，而且预测的热力学溶解度在相似分子上也有所区分。
* 模型预测表现
动力学和热力学溶解度的预测结果以及与实验的对比如图 2，在本文中，动力学溶解度定义为用标准 FEP+ 流程直接计算得到的，热力学溶解度则由改进后的 FEP+ 计算而来。从 图2a 可以看出，预测的动力学溶解度普遍偏高，且在相似分子间没有区分度。预测热力学溶解度在结构相似的分子晶体间差别较大。图2c可以看到热力学溶解度的预测值与实验的结果非常接近，在低各向异性的晶体上（分子1，6），预测和实验溶解度之间的误差小于 0.5 ，在各向异性较强的分子上（分子2），预测和实验之间的误差也控制在 1 之内。
由于较高的预测精度和相似分子之间的预测差异度，该模型的预测结果对后续药物发展阶段的研发改进具有重要意义，包括服用剂量的预测，过饱和制剂设计等。
图2：a) 预测动力学和热力学溶解度比较（方框为动力学溶解度，圆点为热力学溶解度；b) 预测和实验动力学溶解度之间的相关性；c) 预测和实验热力学溶解度之间的相关性
结语
引入难溶药物早期预警策略暨通过晶型预测服务，在药物开发早期可以高效、准确地评估药物溶解度，一方面可帮助药物化学家明确相关分子的溶解度情况，给分子结构优化提供指导；另一方面也可以帮助项目管理人员在项目早期明确后期 CMC 开发难度，做好整体项目规划，便于在早期规划针对难溶药物的固体形态研究。
关于晶型预测
晶泰科技提供的晶型预测服务是通过对目标分子及其他可选组份在指定晶体空间进行全局搜索，预测该空间内热力学稳定的晶体结构（包括实验结构）及其稳定性排序，再基于可靠的晶体结构精确预测相关理化属性，如溶解度、力学性质等。目前可进行游离态、盐、共晶、水合物、溶剂合物等复杂体系的预测，能力覆盖 94% 的公开药物晶型，是目前全球最领先的药物固态研发方法之一。
文末彩蛋
同时，晶泰科技为药物固体形态研究从业者搭建更全面的沟通交流平台，还推出了「药物固体形态研究2.0时代」全国巡回研讨会（北京站）的活动，欢迎您莅临现场与固态研发专家及从业者进行交流。
关于晶泰科技
晶泰科技（XtalPi）是一家以数字化和智能化驱动的人工智能（AI）药物研发科技公司，基于量子物理、量子化学、人工智能与云计算技术，为全球创新药企提供智能化药物研发服务。我们希望通过提高药物研发关键环节的效率与成功率、降低研发成本，助力合作伙伴为患者带来更多优质的药物。
晶泰科技创立于麻省理工学院（MIT）校园，核心团队由来自学术界、IT 互联网界及医药产业界的优秀人才组成。公司总部位于深圳，并在北京、上海、波士顿设有分部，成立至今，晶泰科技已经成功为来自美国、欧洲、中国、日本的近百家先锋药企提供了药物研发服务。