研究显示三价PROTAC在靶蛋白降解中更加有效

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Targeted Protein Degradation

研究显示三价PROTAC

在靶蛋白降解中更加有效

邓迪大学和Promega研究人员的研究显示，在新药研发的概念上三价PROTAC优于二价PROTAC。

美国威斯康星州麦迪逊和英国苏格兰邓迪（2021年10月21日） 邓迪大学(University of Dundee)和Promega公司(Promega Corporation)的研究人员展示了“三头怪（three-headed hydra）”蛋白降解剂显著改进靶蛋白降解功效的方法。这一发现或可为彻底变革癌症和其他靶点药物研究提供新的可能性。这项研究于10月21日在Nature Chemical Biology发表。（https://www.nature.com/articles/s41589-021-00878-4）

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靶蛋白降解    

靶蛋白降解是化学生物学的一个领域，正在彻底改变药物的研发。它通过细胞的天然蛋白处理系统去除致病的蛋白。该系统适用于多个治疗领域，包括肿瘤学、炎症、皮肤病学、免疫学和呼吸系统疾病。

与传统抑制剂相比，靶蛋白降解具有多项优势。即使采用较低的剂量，此类药物也可表现出较高的效应，且更加精准，副作用和耐药性更低。靶蛋白降解剂中的最开始出现的化合物类型是蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），目前正在将该类化合物作为治疗各种癌症的候选药物进行试验，且临床试验取得了一定进展。

PROTAC通常是具有两端设计的小分子，称为二价或异双功能化合物。然而，邓迪靶蛋白降解中心（CeTPD）与Promega公司合作开展的新研究打破了常规，实验表明通过使其三价化（即由三个"head"组成）可以显著改进降解效果。

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革新型三价PROTAC    

研究人员证明其设计的最佳三价PROTAC明显比先前的二价化合物更加有效。在基于细胞的研究中显示，这种三价PROTAC在更低剂量下具有更强的抗癌活性，并在更广的剂量范围内改善了药理学反应。

靶蛋白降解中心主任Alessio Ciulli博士认为：“三端PROTAC比两端更好。假设可以通过更有效地锁定目标蛋白来改进降解物，我们通过增加一个额外的蛋白结合配体来达到这一目的，我们设计了三价PROTAC，实际上创造了一个可以更有效地破坏致癌蛋白的三头怪。”

邓迪大学/Promega公司研究团队证明，因为蛋白质和小分子的分子识别具有的两个重要特征——亲合力和协同性的联合作用，所以新的PROTAC可以发挥作用。亲合力是指两个分子之间多重相互作用的综合强度。协同性是指具有多个结合位点的分子所表现出的一种现象，其中一个配体与其中一个结合位点结合后，剩余结合位点的亲和力增加。

研究人员得出结论，三价PROTAC概念提供了一种新的策略，证明其可改善蛋白降解药物作用的许多方面，并且未来可被应用于更广泛的蛋白靶标，包括那些曾被认为不可成药的靶标。如果可以实现，科学家能更容易地为目前尚无有效治疗方法的疾病开发药物，极大地丰富了现有治疗方法。

Promega公司高级研究员和团队负责人Danette Daniels博士认为：“虽然我们承担了很大的风险来开展这个项目，但是这个项目的成功为高效降解剂以及其他多特异性化合物的设计开启了新的大门。”

了解更多信息请浏览发表在Nature Chemical Biology上的原文，请访问：

www.nature.com/articles/s41589-021-00878-4

了解更多Promega关于靶蛋白降解的研究工具，请访问:

www.promega.com/NatureTPD

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