辉瑞专栏 | 生产含高活性API的口服固体制剂时的考虑因素（在《欧洲制药杂志》上发表）

Karen Tyrrell是Pfizer CentreOne的质量保证负责人，在此和大家讨论有关活性药物成分分类和处理的关键考虑因素。

对生物靶点具有高选择性的新的活性药物成分（active pharmaceutical ingredients，APIs）最终可以使新化合物变得更强效。而在生产强效活性成分及其相关制剂时则需要选择合适的工艺并具备相应的专业知识，以此来降低操作人员的暴露风险并防止交叉污染。

定义高活性API

高活性药物成分（high potency active pharmaceutical ingredient ，HPAPI）在文献中有多种定义，但通常包含以下一项或多项表述：

• 具有生物活性的药理学活性成分或中间体，在人体中的含量按体重计算约为150 μg/kg或以下（治疗日剂量为10 mg或低于10 mg）；
• 一种API或中间体，其职业暴露限值（occupationalexposure limit ，OEL）在空气中等于或低于10 μg/m3，取8小时的时间加权平均值；
• 性激素和某些其他类固醇；
• 具有高选择性（即，能够与特异性受体结合或抑制特异性酶）和/或在低剂量下可能导致癌症、突变、发育缺陷或生殖毒性的药理活性成分或中间体；
• 效价和毒性未知的新型化合物。

化合物产生的职业风险是根据职业暴露限度（occupational exposure limits ，OELs）或职业暴露等级（occupational exposure bands ，OEBs）来确定的1。通常，OEB系统将化合物对人体影响从轻微至严重进行分类，再根据OEB分类确定处理/控制的相关要求。在可用数据不足以确定化合物的OEL的情况下（例如处于临床前开发阶段的新候选药物），通常使用OEB等级系统。典型影响分类系统的示例见图1。

图1.       药物活性的典型影响分类系统（5级等级系统）

备注：PPE（personal protective equipment）, 个人防护用品

HPAPI处理和生产考虑

为了安全处理高活性物料，生产实践已不再单单依靠个人防护设备（personal protective equipment ，PPE）（例如全封闭式防护服），当前的实践重点是“源头控制”，即使用隔离器技术，防止操作人员在处理此类化合物期间的暴露风险于2。

然而，在共用设备的情况下，职业暴露风险和OEL/OEB分类不一定是反映隔离要求的对应指标。

在这些高活性化合物的生产过程中，需要特别考虑技术和流程管控，以确保操作人员的安全并将交叉污染风险控制在可接受水平。

共用生产设施的控制策略受很多因素影响，其中在生产含HPAPI制剂时需要考虑的一些关键因素包括：

毒理学和效价信息

• 获得职业安全和毒理学的专业知识和数据，以告知化合物对工作人员和患者造成的危害。

生产设施

• 室压控制：旨在通过监测和有效性验证对主要HPAPI处理区域（周围房间的负压区域）进行监控和有效性验证。

• 气闸：生产和实验室空间周围的气闸必须为更衣和脱衣区域提供适当的压力控制。
• 进入控制：只有经过培训的员工才能进入HPAPI处理区域。
• 采暖、通风和空调（Heating, ventilation, and air conditioning ，HVAC）系统：设计必须以风险防控为基础，确保适当水平的AHU共享、过滤再循环或100%新鲜空气的单向流。
• 在过滤和处理含有高活性药物成分的污染物时，隔离器、封闭式的通风系统、一般的HVAC排气系统等装置中的过滤器必须使用可安全更换的过滤器。

设备和工艺

• 开展风险分析，确定防护要求从而限制/消除工作人员暴露和交叉污染风险。

• ISPE基于风险的药品生产工艺3（Risk-MaPP）已被广泛用于管理交叉污染风险，以实现并维持产品质量与操作员安全之间的适当平衡。

• 隔离策略需符合欧洲药品管理局发布的指导原则4，包括一般通风、局部负压系统、隔离器（开放或密闭系统）中操作、及在线清洗等。

人员

• 确保对负责处理和生产HPAPI产品的人员进行充分培训。

• 需要配备拥有多年风险处理和控制经验的专家团队，具备毒理学专业知识也同样重要

全面的交叉污染控制计划需要应用质量风险管理原则，整合毒理学信息，以及评估交叉污染的模式和与之相关的载体。

监管考虑

• 在生产含有HPAPI产品时，应特别重视监管机构的要求，尤其是需要重视操作隔离和清洁验证。监管机构认可的“传统方法”是根据化合物分类（即在不同区域生产的性激素、免疫抑制剂、致敏剂等）来隔离用于产品生产的设施和设备。
• 近年来，欧洲药品管理局（European Medicines Agency ，EMA）推出的将质量风险管理和“基于健康”的共享生产设施相结合的方法5,6广受欢迎。该方法是利用毒理学数据来告知患者风险并确定相关清洗残留界限，以此为基础结合充分的操作和技术措施来控制风险。
• 然而，对毒理学数据无法支持可控风险的物料进行设施隔离时（例如，β-内酰胺抗生素等致敏化合物），无论“传统方法”还是“基于健康”的方法均可以适用。图2比较说明了这两种方法：

图2.  处理和生产HPAPI产品的操作模型

总结

高活性原料药及其制剂产品的生产面临许多挑战。尽管如此，应用控制技术、获得相应的专业知识以及实施全面的技术和程序控制仍能保证在共享生产设施中安全地生产高活性制剂。考虑各国监管机构的要求仍然是重中之重，尤其需要考虑操作隔离和清洁验证。

参考文献：

1. Farris, J.P., Ader, A.W. and Ku, R.H. History, implementation and evolution of the pharmaceutical hazard categorization and control system.Chem. Today (Apr. 2006), 24: 5-10. EudraLex ‘The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4, chapters 3 & 5

2. Bormett,D. High-Potency APIs: Containment and Handling Issues. Pharm. Technol.(Sept.2008)

3. ISPE, ISPE Baseline Guide: Risk-based Manufacture of Pharmaceutical Products (Bethesda, MD, 2010).

4. Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities.EMA/CHMP/CVMP/ SWP/169430/2012.

5. EMA/CHMP/ CVMP/SWP/169430/2012.

6. EMA/CHMP/CVMP/SWP/246844/2018

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