药时代编者按
2021年12月27日，药时代发表文章《中国制药企业必看！礼来/信达PD-1 BLA审评之际，FDA关于China-only肿瘤研究的决定备受关注！》，引起了医药同仁广泛的关注和讨论。
据文章报道，FDA肿瘤卓越中心（Oncology Center of Excellence，OCE）主任Richard Pazdur医学博士提到了利用单一国家（比如中国）临床数据在FDA上市的问题，并提出邀请中国加入FDA肿瘤卓越中心发起并主导的多国同步平行审评计划（Project Orbis）的建议。
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为了更好地理解Project Orbis，药时代团队最近查阅和整理了大量文献，准备了以下内容。希望我们的努力，对大家了解该计划有所帮助。水平、时间有限，错误疏漏难免，欢迎朋友们批评指正！
Richard Pazdur医学博士其实是我们的老朋友了，他曾到访过张江，并在张江作了《突破性疗法时代加速肿瘤药物研发的策略》主题报告，为我们解读了FDA的肿瘤药物审评的变化。自2005年FDA肿瘤学卓越中心成立以来，Pazdur博士一直担任该中心的主任。在任期间，Pazdur博士一直致力于肿瘤新药的开发和改良，并启动了一系列旨在改善肿瘤药物批准程序的项目，其中之一就是Project Orbis。关于Richard Pazdur医学博士的更多信息，请参见药时代之前发文《走近FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur博士》Orbis来自拉丁文，有“地球、眼睛”的意思。Project Orbis的成立为FDA和其它国家、地区的监管机构提搭建了一个合作机制和框架，允许不同监管机构共同审评肿瘤药品的申请。因为肿瘤学的关键性临床试验通常是国际化的，如果通过一个平台进行沟通和审评，将会大大优化试验的设计，加快肿瘤药品在多国上市的进程。基于这种目的，Project Orbis在FDA肿瘤学卓越中心（OCE）的发起和倡导下，于2019年正式宣布成立。而在这之前，FDA主要的合作是每月90分钟的电话会议，对每个国家/地区正在审评的多个申请进行讨论。根据OCE公布的Project Orbis计划第一年数据得知，在2019年6月到2020年6月期间，共收到60份肿瘤上市申请（新分子实体或增加新适应症的补充申请），并且最终有38份获批。新分子实体的上市申请占到上市申请总数的28%。据了解，提交的申请涵盖到肿瘤相关的主要疾病类型，如非小细胞肺癌（10份申请)、慢性淋巴细胞白血病（10份申请）、急性髓系白血病（6份申请）、子宫内膜癌（6份申请）、乳腺癌（5份申请）以及肝细胞癌（5份申请）[1]。Project Orbis计划的成立对于肿瘤药物的研发、申报以及上市都起着重要的促进作用。国际监管机构之间的合作，一方面可以使癌症患者更早地获得其他国家的产品，另一方面通过协作审查可以处理部分国与国之间存在的监管分歧。通过这些分歧的发现和讨论，可以催生出更加统一的新的全球治疗标准以及更加优化的临床试验方案，这也有利于未来药物的开发。
根据FDA与Project Orbis计划合作伙伴（POP）行动的时间差异，Orbis 项目申请可分为3类。* A类（Regular Orbis）：同时或接近同时（30天内）提交给FDA和Project Orbis Partners (POP)，并允许机构间在审查阶段进行最大程度的协作，以及允许与FDA采取一致行动。* B类（Modified Orbis）：与FDA相比，提交申请时延迟30天以上或监管行动延后超过3个月。允许FDA与POP同时审查，但不同意采取一致行动* C类（Written Report Only Orbis）：FDA已经做出了审评决定，允许FDA向POP分享其完整的审查文件，但不与FDA同时审查，不与FDA采取一致的行动。
自成立以来，Project Orbis计划在肿瘤领域的影响力越来越大，朋友圈也越来越广。除美国FDA外，截至目前已有6家监管机构同意参与Project Orbis计划，这6家监管机构分别是：澳大利亚药品管理局(TGA)、加拿大卫生部(HC)、新加坡卫生科学局(HSA)、瑞士药品监管局(SMC)、巴西国家卫生监督局(ANVISA)和英国药监局(MHRA)[2]。而在2019年5月Project Orbis计划刚刚启动的时候，美国FDA的合作伙伴仅有澳大利亚药品管理局(TGA)和加拿大卫生部(HC)。
Project Orbis计划始于2019年9月17日，美国FDA联合澳大利亚药品管理局（TGA）和加拿大卫生部（HC），首次同时批准了默沙东keytruda（K药）与卫材lenvima的组合疗法，用于治疗特定的晚期子宫内膜癌患者。同年11月，美国FDA还携手澳大利亚TGA与加拿大卫生部，同步批准了阿斯利康的第二代BTK抑制剂Calquence（acalabrutinib）新适应症，该适应症为治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者。据了解，该适应症的批准日期，比PDUFA日期提前了4个月。FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur医学博士评论道，“该适应症的批准为患者提供了新的治疗选择。Project Orbis计划为FDA的国际合作伙伴提供了同时提交和审评肿瘤药物的框架”。同样受益于Project Orbis计划的还有纳武单抗+伊匹单抗+含铂化疗的联合疗法，以及阿斯利康的奥希替尼。前者用于无EGFR或间变性淋巴瘤激酶（ALK）的转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，后者用于非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的辅助治疗。据了解，奥希替尼是首个针对NSCLC的靶向辅助疗法，具有划时代的意义[3]。值得一提的是，能否入选Project Orbis计划不仅需要企业自身的努力，还要取决于FDA的评判。首先，入选Project Orbis计划的项目大都具有较大的影响力或者重大的临床意义。具体来说，符合FDA优先审评的标准是入选Project Orbis计划的先决条件。而符合这一标准的要求有：（1）药物旨在治疗严重疾病；（2）如果获得批准，将显著提高安全性或有效性。其次，申请加入Project Orbis计划的公司，也需要有完善的项目管理能力以及沟通所需的监管知识。对于小型本土制药企业来说这也是一个需要逾越的障碍。最后，如果想成功加入Project Orbis计划，还需要至少一个其它Project Orbis计划合作方的参与。对于临床价值不足，或者患者分布局限的药物来说，加入Project Orbis计划并非是一个行得通的出路。
近几年，中国在多个层面出台针对创新药的改革措施以及鼓励政策。凭借政策的红利以及资本的助力，中国医药企业创造出“百靶竞技，百炼创新，百家上市，百药争先”的新局面。但是，我们也要清醒地认识到中国医药研发与国外第一梯队的差距。为了更快地追上国外医药研发的第一梯队，发现未满足的临床需求，我们不仅要引进来，还要走出去。加入ICH应该是国际化发展的开始而不是结束。通过参与国际合作，我们可以从不同方面理解药品研发的流程，并且从药品审评的差异中找到更优的解决方案。希望中国医药在2022年百尺竿头更进一步，在国际合作上更上一个台阶，带给我们更多的惊喜！我们也将对Project Orbis计划继续跟踪报道。敬请朋友们关注！【1】 Project Orbis: Global Collaborative Review Program
【2】 Project Orbis: Strengthening International Collaboration for Oncology Product Reviews, Faster Patient Access to Innovative Therapies
【3】 FDA Approval Summary: Osimertinib for Adjuvant Treatment of Surgically Resected Non–Small Cell Lung Cancer, a Collaborative Project Orbis Review
【4】 FDA官网
【5】 其他公开资料
[1]Project Orbis: Global Collaborative Review Program
[2] Project Orbis: Strengthening International Collaboration for Oncology Product Reviews, Faster Patient Access to Innovative Therapies https://www.fda.gov/news-events/fda-voices/project-orbis-strengthening-international-collaboration-oncology-product-reviews-faster-patient
[3] FDA Approval Summary: Osimertinib for Adjuvant Treatment of Surgically Resected Non–Small Cell Lung Cancer, a Collaborative Project Orbis Review
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