PROTAC，小分子药物的“百忧解”？

氨基君药时代

如果说ADC是抗体药物的未来，那么，PROTAC技术则可能重塑小分子药物竞争格局。

在单抗、双抗、ADC等大分子药物逐渐大行其道的背景下，曾经的王者小分子药物“日渐式微”，甚至不免让人发出疑问，小分子药物老矣，尚能饭否？

小分子药物研发亟需引入革命性的新技术，PROTAC技术则有可能让小分子药物再度成为焦点。

众所周知，抗肿瘤药物有两大难题，一是可成药靶点较少，二是耐药性问题。PROTAC技术则展现出解决这两大难题的潜力。

与传统小分子药物不同的是，PROTAC药物不需要与致病靶点紧密、长时间结合，就能将致病靶点降解。致病靶点都消失了，不可成药和耐药性的问题自然迎刃而解。

在如此强大理论支撑下，PROTAC技术自然也吸引力了众多药企关注的目光。辉瑞、拜耳、诺华等海外大厂纷纷加码；国内药企同样不甘落后，恒瑞医药、百济神州、海思科、开拓药业、亚盛医药、科伦药业等超过20家药企布局……

PD-1、CAR-T之后，新赛道的竞速已经开始了。

直击小分子药物两大痛点

在与癌症的较量中，人类的武器在不断进步，从小分子靶向药物到大分子生物制剂。不过，癌细胞也不是吃素的。

面对人类不断升级药物，癌细胞也有对抗之法，即，通过突变导致蛋白质构象变化，从而收获耐药性。

最关键的是，还有许多致病靶点根本无法成药。根据《Science》发表的一篇文章，能够成药的靶标数量有限，仅占目前正在研究的所有蛋白质靶标的20-25%。

试想一下，如果能够将不可成药靶点和耐药性的难题克服，那么人类在与癌细胞的较量中，胜算将大很多。随着PROTAC技术的不断发展，这一大胆的想法将有可能变成现实。

PROTAC的中文名为蛋白水解靶向嵌合体，是一种双功能分子。它由三部分构成，一个靶向目标蛋白（POI）的配体、一个招募E3泛素连接酶配体、一个将二者连接起来的连接子。

它的结构看起来和大分子生物导弹ADC有异曲同工之妙之处，但作用机制则完全不同。在理解其工作机制之前，我们需要先了解一下泛素介导的蛋白降解系统。

人体的细胞每时每刻都在产生新的蛋白质，与此同时，旧的、破损的蛋白质也在被清除。清除方式有两种，一种是依靠溶酶体直接降解掉无用的蛋白质，另一种则是泛素化降解。

前者主要途径是内吞小泡和自噬，后者则是指，泛素蛋白在一系列酶的作用下，使得靶蛋白形成多聚泛素链，形成多聚泛素链的靶蛋白又被送到蛋白酶复合体进行降解。

PROTAC技术靠的就是泛素化降解。具体来看，泛素化降解过程分为三步进行：

第一步，在ATP（三磷酸腺苷）的作用下泛素会被激活，先形成泛素-腺苷酸复合物，再被转移到泛素活化酶E1上；

第二步，E1又将活化的泛素转移到泛素结合酶E2上；

第三步，依赖E3泛素连接酶将泛素转移到靶蛋白上，这些携带泛素的靶蛋白会被蛋白酶体特异性识别并降解。

简单来说，泛素化降解的过程就像处理废弃文件。细胞中异常的蛋白质就是废弃文件，它被交给秘书泛素酶，通过泛素化给异常蛋白打上废弃的标签，最后扔到碎纸机蛋白酶体中进行降解。

那么，PROTAC技术又是如何利用这一降解过程的呢？

实际上，PROTAC技术并不直接裂解致病靶点，它的作用更像是“红娘”，为致病靶点和E3连接酶牵线搭桥，二者互相靠近泛素化后，会被蛋白酶体识别并降解。

而PROTAC在完成牵线后会被释放出来，这使得药物能够被重复利用。因而从理论上来说，PROTAC药物的使用剂量能够降低，这也是其优点之一。

在传统的小分子药物中，药物与致病靶点结合占据了结合位点，使得致病靶点无法正常发挥作用，而对于不可成药靶点来说，由于没有结合位点，传统小分子药物则无法与其结合。

但PROTAC药物不需要和靶点蛋白长时间高度结合，就能抓住靶点蛋白并将其降解，如此一来，就解决了药物靶点不可成药的难题；由于致病靶点被裂解，自然也不会存在耐药性的问题。

这也是PROTAC技术最有吸引力的地方，它可以针对那些传统上认为不可成药的蛋白靶点，比如转录因子、蛋白的骨架功能等，或是不可成药的靶点之王KRAS突变，这些蛋白可能占据人类蛋白质组的80%左右。

蜿蜒前进的PROTAC技术

虽然PROTAC的机制听起来不算复杂，但知易行难，PROTAC的研发过程并不容易。

2004年，E3泛素连接酶的多肽类PROTAC首次被报道，这也是第一代PROTAC。虽然它验证了PROTAC技术的概念，但也有很明显的弊端，细胞通透性、化学稳定性及成药性方面均存在问题，这使得PROTAC在体内的研究受到限制。

2008年，PROTAC技术迎来新的改变，全部由小分子构建的PROTAC出现了。小分子PROTAC穿过细胞膜的能力大大提高。不过虽然有进步，但PROTAC技术仍有不少问题存在。具体来说，存在以下问题。

第一，PROTAC药物分子量较大，难以穿透细胞膜。

传统的小分子药物，基本上都符合成药性五原则，但PROTAC药物并不符合成药五原则。尤其是对分子量的要求，传统小分子药物分子量小于500道尔顿，但PROTAC药物的分子量在700—1100道尔顿左右。

过大的分子量无疑会影响药物的水溶性，以及穿透细胞膜的能力，这会使得其作为口服药的生物利用度较低。

第二，连接子的选择。

连接子的长度以及结合位置都会影响到PROTAC的降解能力，但目前关于连接子如何改造，仍没有一个很好的指导方向。

第三，可用的E3泛素连接酶较少。

作为PROTAC组成部分之一，E3泛素连接酶起着至关重要的作用。虽然E3连接酶是一个庞大的蛋白质家族，已发现600多种E3连接酶能在人体细胞中发挥作用，但目前能真正用于PROTAC设计的E3连接酶配体只有VHL、CRBN、IAPs、MDM2几种。可用E3连接酶及配体的缺乏，限制了PROTAC技术的发展。

第四，脱靶毒性。

脱靶效应同样可能发生在PROTAC药物中，这也是人们对PROTAC技术安全性最大的担忧。

PROTAC能够将致病蛋白质彻底降解不假，但这一过程中可能会误伤到其它正常蛋白。即便是以前验证过的靶点，会不会带来更为严重的毒性，目前还没有定论，需要在未来的临床试验中才能有答案。

除此之外，在POI配体的选择、药物开发周期等方面，PROTAC技术都有着需要解决的问题。

毕竟与ADC、单抗等技术比起来，PROTAC技术并不算成熟，从2001年PROTAC概念提出，到2019年进入临床试验，不过才20年时间。一项新技术的发展很难一蹴而就，PROTAC技术也不例外。

谁能抓住下一波技术革新浪潮？

作为一种革命性技术，甚至有可能彻底重塑小分子药物竞争格局，PROTAC当下存在的各种风险、研发难题，并不能阻拦药企布局的决心。毕竟，药物研发本就风险与机遇并存。

而在一众PROTAC布局者中，不得不提的是Arvinas公司。这家由PROTAC概念的提出者Craig M. Crews教授创办的Biotech，是PROTAC领域的先驱，2018年9月美股上市，发行价16美元/股，今年7月曾创下108.47美元/股的历史新高，最新市值超40亿美元。

Arvinas公司的产品是最先付诸临床并取得良好效果，其产品ARV-110和ARV-471均处于临床Ⅱ期。

在临床试验中，ARV-471展示出了良好的效果。根据临床Ⅰ期临床试验中期结果，ARV-471在平均接受过5种前期疗法治疗的ER阳性，HER2阴性乳腺癌患者中，能够显著降低患者肿瘤组织中的ER表达水平，平均将ER水平降低62%，最多降低接近90%。而且，ARV-471对野生型ER和ER突变体均表现出降解效果。

临床数据公布后，Arvinas公司股价在一天之内大涨95.06%。Arvinas让人们首次真正看到了PROTAC小分子药物广阔的临床前景。

面对这样的新兴技术，国内外大药企自然也不会错过。

7月，辉瑞选择以6.5亿美元前期付款，以及潜在14亿美元的里程碑付款，获得了与Arvinas共同开发和推广ARV-471的权益。

8月，拜耳以15亿美元的预付款和最高5亿美元的潜在里程碑付款，收购了癌症小分子靶向药研发公司Vividion。

11月，诺华与Dunad Therapeutics达成逾13亿美元的研发合作协议，开发新一代口服靶向蛋白降解疗法。

国内药企同样不甘落后，恒瑞医药、百济神州、海思科、开拓药业、亚盛医药、科伦药业等超过20家药企布局PROTAC技术。

并且，在这一条新技术赛道上，国内药企似乎距离海外玩家并不算太远。目前，国内药企在PROTAC技术则处于fast follow甚至first in class。比如，海思科是国内首个开启PROTAC临床试验的药企，其申报的BTK-PROTAC，已于8月19日开展临床Ⅰ期实验，这也是全球首个BTK PROTAC。

除了海思科，开拓药业的AR PROTAC、冰洲石生物的ER PROTAC也均处于临床Ⅰ期。Biotech之外，要属百济神州的研发进度较为领先。12月29日，百济神州BTK靶向降解剂 BGB-16673在国内获批临床。

全球至今仍无PROTAC药物上市，最快的PROTAC项目处于临床II期，这也意味着PROTAC能否成药还是一个未知数。但另一方面，对国内药企而言，这无疑是一个弯道超车的好机会。

要知道，创新药比的是创新，是发散性竞争，“药王”无定数，整个赛道将在技术迭代中不断重排座次。

回顾近十年生物医药领域的发展，技术革新的浪潮一波高过一波。从PD-1到RNAi再到CRISPR，抓住机会的药企能够踏浪前行，一跃成为行业中的弄潮儿，而选择扎堆跟风的药企则只有被浪潮掀翻。

看上去，有望攻克不可成药和耐药性这两大难题的PROTAC技术，将带来下一波技术革新浪潮。那么，早早站在潮头做准备的药企，能否乘风破浪？让我们拭目以待。

文／方涛之

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