继往开来 | 重磅盘点21世纪前20年癌症领域里程碑成就

今天下午3点，杜博士解读《创新时代大潮来临，中国迎来新药收获期》欢迎观看！

进入21世纪以来，生物医疗科技进入一个高速发展的阶段，对于癌症的研究也进入到更广泛也更深入的领域，我们对于癌症的了解也进入到一个新的阶段。在2022年伊始，就让我们以5年为一个刻度，丈量下21世纪以来，癌症领域的里程碑式研究发现。

2000

在肿瘤中发现线粒体复合物 II 突变

线粒体是细胞的能量工厂，生产和供应着人类的细胞能力。发表在《Science》杂志上的研究报告了在遗传性副神经节瘤患者中，线粒体三羟酸循环中起到关键作用的线粒体复合物II的基因突变和癌症进展有关。这也是众多研究中第一个揭示线粒体复合物II或者胡索酸水合酶（另一种TCA循环酶）基因突变和癌症发生之间关联的研究，这些发现表明线粒体在某些肿瘤的发病中起到重要作用，为遏制肿瘤发展提供了一个新的思路。

该文章封面（图片来源：《Science》杂志官网）

2001

“细胞周期关键调节剂”斩获诺奖

人类所有的细胞都来源于最初的一个细胞——受精卵，受精卵发育成个体的历程，也是细胞不断分裂分化的过程。成年人体内，每时每刻也会迎来细胞新生和死亡，细胞的分裂周期受到相关细胞周期调节分子的调控。2001年的诺贝尔生理学或医学奖就颁发给了发现细胞周期的关键分子的3位教授，细胞周期的缺陷可能会导致基因变异并促进癌症的发展，细胞周期的发现有望为人们对抗癌症开辟新的道路。

图片来源：诺贝尔奖官网

2003

超90万人大数据揭示肥胖和癌症死亡风险升高有关

尽管我们都认为肥胖对于人体有着不好的影响，但是彼时肥胖和癌症死亡风险之间的联系尚不明晰。发表在《NEJM》杂志上的报告揭示了超重和癌症死亡风险之间的联系。这项前瞻性的研究对美国超90万人长达16年的随访数据进行分析，研究表明：不论是男性还是女性，超重都和更多的癌症死亡风险升高有关，根据数据估算，因为肥胖导致的死亡人数大约占男性癌症死亡人数的14%和女性癌症死亡人数的20%。

该文章封面（图片来源：《NEJM》杂志官网）

2004

“神仙打架”，多款疗法齐争艳，癌症治疗影响深远

2004年5月19日，美国FDA批准阿扎胞苷作为药物治疗骨髓增生异常综合征 (MDS) 的患者。作为一种DNA甲基化抑制剂的表观遗传疗法，阿扎胞苷成为美国FDA批准的首个开创性的表观遗传疗法。

该文章封面（图片来源：《Clinical Cancer Research》杂志官网）

与此同时，首款靶向血液内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体贝伐单抗也获得FDA批准用于晚期结直肠癌的治疗，这是FDA批准的首款用于癌症治疗的抗血管生成剂。在这一年，如今大热的液体活检技术登上历史舞台。2004 年，科学家们首次通过CellSearch平台证实：在开始全身治疗之前，患有转移性乳腺癌的女性血液中循环上皮细胞的数量明显高于未患乳腺癌或患有良性乳腺疾病的女性。随之开启了肿瘤早筛的浪潮，液体活检技术登上历史舞台。时至今日，不论是CTC还是ct DNA检测都已经开始逐渐进入临床，开始癌症早筛的新时代。另外对于癌症治疗来说，2004年同样也是让人看到消灭某一种癌症希望的一年。这一年，首次证实接种HPV疫苗可以降低宫颈癌风险的第一个临床试验证据出炉，研究发现：接种二价HPV疫苗可以将宫颈异常风险从4.9%下降到0.4%。正是因为HPV疫苗的出现，世界卫生组织将宫颈癌列为了第一个可能被人类消灭的癌症。

2005

PARP 抑制剂家族登场，衰老和癌症关联

2005年两项具有里程碑意义的研究表明，具有DNA修复肿瘤抑制基因BRCA1和BRCA2突变的人类癌细胞对PARP抑制剂选择性敏感，这直接推动PARP抑制剂奥拉帕尼成为欧盟和美国FDA批准的首个用于治疗具有生殖系BRCA1/2突变的卵巢癌患者的靶向药物。

而在2005年的4组研究报告也对后来的癌症治疗产生了深远的影响。这4组不同的报告都显示了癌症和衰老之间的密切关系，肿瘤组织和致癌损伤可能是导致致癌基因诱导损伤的潜在路径。同时这些研究也说明：清除衰老细胞，或许可以帮助我们对抗癌症，而这一治疗策略随着时间的推移也逐渐得到了证明。实际上，当我们回过头去看这21世纪初前5年的研究时，很多研究已经展现出了非凡的潜力，不论是靶向药、HPV疫苗，还是和大多数人相关的肥胖话题，都在这21世纪伊始的前5年拉开了帷幕。不仅如此，液体活检和衰老细胞更是成为现在癌症治疗的重要组成部分之一。2000年~2005年，癌症治疗进展领域的里程碑事件盘点如上，即使这5年癌症里程碑成果已经让人们惊喜，但是在接下来的5年里，人们将见证癌症治疗史上奇迹般的进展。

2006

如何饿死癌细胞？癌症代谢的秘密

在细胞呼吸和代谢中，氧气和葡萄糖是其中重要物质，细胞消耗氧气和葡萄糖以ATP的形式产生能量。当氧气不可用时，细胞可以将葡萄糖分解成乳酸以产生能量——此前Otto Warburg发现癌细胞即使在有氧的情况下也倾向选择进行糖酵解来提供能量，这使得Warburg相信癌症的起源来自于代谢的改变。但是2006年的研究显示，癌症信号从根本上促进癌症的转化，并且调节肿瘤的代谢，推动了癌症发展。通过遏制癌症发展过程中的关键代谢通道，或许可以遏制癌症的发展，这在后续的研究中得到了证实。

2008

揭开癌症基因组的奥秘

和正常细胞相比，癌细胞有着更多的突变，这也意味着它们的基因组和正常细胞有着明显的区别，弄清楚癌症发生背后的基因原理对于我们治疗癌症有着重要的意义。肿瘤基因组图谱计划（The Cancer Genome Atlas, TCGA）于2008年发布了首个中期分析报告，发布了对胶质母细胞瘤的研究进展。TCGA为肿瘤研究提供了非常广泛的帮助，为人类了解癌症提供了扎实的基础

该文章封面（图片来源：《Nature》杂志官网）除此之外，2008年的另一项大数据类型的研究同样具有历史意义：第一个急性髓性白血病的全基因组测序结果出炉。不论是癌症基因组图谱（TCGA）还是全基因组泛癌分析（PCAWG）等，这些大规模的研究通过对数以万计的癌症基因进行测序，为人们勾勒出了癌症基因的地图，让人们得以了解癌症发生背后的基因奥秘。

2009

类器官露锋芒！胶质母瘤迎来新发展

尽管人类已经有了很多的模型可以用来检验药物的进展，但是在实际的临床治疗中，依旧出现了很多效果不匹配的情况。为此，科学家们开发了一种新技术，通过来自肠隐窝的单个干细胞或单个隐窝结构可以生成“类器官”。类器官具有器官结构的体外结构以及器官结构中存在的所有分化细胞类型，可以更好地帮助人类进行多种癌症类型的基础和临床前研究。

该文章封面（图片来源：《Nature》杂志官网）除此之外，人们经常在胶质母细胞瘤中观察到IDH1突变，这些突变导致酶失去催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸的能力，从而推动了癌症的发展。这一发现，促进了神经母细胞瘤的治疗进展。

2010

癌症治疗迎来新时代，免疫治疗登上历史舞台

在21世纪的头一个10年的末尾，人类迎来了抗癌历史上新的堪称“奇迹”般的治疗手段——免疫治疗，通过人体的免疫对抗癌症，这是完全区别于手术、放化疗以及靶向药的新一代的治疗方式。

2010年，人们迎来了免疫治疗大展身手的时代。免疫检查点抑制剂中的CTLA-4以抑制剂Ipilimumab成为第一个被证明可以延长晚期黑色素瘤患者总生存期（OS）的药物（从大约 6 个月的中位数延长至 10 个月），此后仅1年，Ipilimumab获得FDA批准，成为第一个获得FDA批准上市的免疫检查点抑制剂药物。可能很多人都不会想到，在此后短短的数年时间内，免疫检查点抑制剂就迅速从三线进入到一线，成为癌症治疗领域的“神药”。同样是在2010年，CAR-T细胞疗法也迎来了巨大的突破，一名晚期滤泡性淋巴瘤患者在接受了2次自体CAR-T细胞的输注后，肿瘤被成功击退。作为免疫治疗中重要的一支，CAR-T细胞疗法已经成为血液肿瘤中“特效药”般的存在。不过彼时，CAR-T细胞治疗才刚刚获得人们的青睐。在21世纪的第一个10年中，癌症治疗的众多里程碑事件，不仅仅在当时引发轰动，至今依旧影响着无数癌症患者的治疗——HPV的推广大幅度降低了子宫颈癌的发病率；液体活检技术使得癌症早筛得以向前迈进一大步；肿瘤基因图谱的发展让人们得以认清肿瘤基因突变的本质；免疫治疗的进展使得人们终于看到战胜癌症的胜利曙光。

2011

低剂量螺旋CT筛查降低肺癌死亡率，

免疫系统清除衰老细胞降低癌症风险

肺癌，是全世界范围内发病率、死亡率均常年盘踞前列的癌症。虽然人们知道对肺癌高危人群进行有效的大规模筛查可以降低死亡率，但是此前的多种筛查方式均没有显现出对应的效果。2011年，研究人员通过低剂量螺旋CT对超过5万人群进行肺癌筛查，结果显示其可以在早期发现肺癌，从而有效地降低肺癌死亡率。在治疗方式不断进展的同时，早发现、早诊断、早治疗是对抗癌症最重要的策略。

该文章封面（图片来源：《NEJM》杂志官网）

衰老是人类所经历的不可避免的历程，在这个过程中产生的衰老细胞是癌症发展的推手之一。发表在《Nature》杂志上最新的研究显示，在衰老肝癌细胞中，免疫细胞依旧会持续监视衰老细胞的情况，就像免疫系统监视癌细胞一样。该研究证实免疫细胞的衰老监测是对抗肿瘤产生的一个重要路径。该文章封面（图片来源：《Nature》杂志官网）

2012

癌症表观遗传学与进化之树

尽管肿瘤发生是一个十分缓慢的过程，我们常认为癌症是一种衰老性疾病，但是很显然，儿童癌症并非如此。2012年两项开创性的研究揭示了儿童胶质瘤（包括胶质母细胞瘤）中存在高频体细胞改变。进一步的研究证实，某些儿科肿瘤的突变不会导致早期蛋白质终止和丢失，但是可能会驱动肿瘤发生的功能。这或许可以为儿童癌症找到新的治疗靶点。

就像人类在面对自然环境时会出现不同的进化情况，肿瘤也是如此。2012年的研究证实实体肿瘤内的多个遗传相关的亚克隆和系统发育之间存在着直接的关系，这证实癌症发展并非是线性发展，而是像大树一样不断生出新的枝丫，这对于揭示癌症发展历程有着重要的意义。

2013

不可能的药物和不可思议的肠道菌群

在2013年，一种针对非小细胞肺癌中最普遍突变之一的RAS靶点药物诞生，这个药物就是KRAS G12C突变抑制剂。在小鼠肿瘤中，仅仅单药使用KRAS G12C突变抑制剂就使得肿瘤消退，这打破了之前的RAS 抑制剂“不可成药”的说法，并为开发出非激酶癌症靶点注入了一针强心剂，证实开发靶向这些蛋白质的治疗性化合物不仅是可以想象的，并且有可能进一步落地变成癌症治疗的药物。

同样是2013年，一个人们常常忽略的人体共生物进入人们的视野——肠道菌群。定植于胃肠黏膜的共生细菌深刻地影响着宿主的生理功能，包括新陈代谢、细胞增殖、炎症和免疫等。两项开创性研究阐明了肠道微生物群可能通过免疫系统影响宿主对癌症治疗的反应，人们了解免疫以及提供癌症治疗效果有了进一步的路径。近年来人们开始逐渐研究起肠道菌群，并通过肠道菌群的移植（粪便移植）治疗了很多以往看似“无解”的疾病，这进一步推动了人们对于肠道菌群研究的热情。好的肠道菌群，带来好的治疗效果。

2015

不可能的药物和不可思议的肠道菌群

2011年首个癌症免疫检查点抑制剂CTLA-4以抑制剂Ipilimumab获得FDA批准用于黑色素瘤的治疗。实际上，由于免疫治疗可以通过不同的路径组合来刺激人体的免疫，因此不同的免疫疗法之间可以相互组合，这也是后续免疫联合疗法探索的基础原理之一。

2015年，美国FDA批准了首个免疫治疗组合——免疫检查点抑制剂CTLA-4抑制剂Ipilimumab联合免疫检查点抑制剂PD-1抑制剂Nivolumab治疗BRAF野生型的转移性黑色素瘤，免疫治疗迎来首个联合疗法。该文章封面（图片来源：《Lancet Oncology》杂志官网）实际上，在21世纪的第二个十年，不论是靶向药还是免疫治疗都迎来了一个蓬勃发展的时期。在这个过程中，免疫治疗不断凭借较长的生存期和良好的治疗效果进入到一线治疗中。在2011~2015年的进展中，人们对于癌症的理解进一步深入，癌症免疫治疗进入到新的阶段，与此同时，人们对癌症、衰老以及免疫也有了更全面和更深入的了解。而在2016年至2020年，我们会看到更多癌症认知的新进展。

2016

首款PD-L1免疫检查点抑制剂获批用于膀胱癌治疗

在之前的盘点中，我们提到癌症免疫检查点抑制剂CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂获批上市用于癌症治疗。而在2016年迎来了首款PD-L1免疫检查点抑制剂的上市，2016年5月18日，美国FDA批准了首款PD-L1抑制剂 Tecentriq（atezolizumab）用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的治疗。随着免疫检查点抑制剂的不断获批，越来越多的数据也证实了其在实体肿瘤治疗中的效果，并进一步奠定了其在临床中的治疗地位。

Tecentriq获批消息（图片来源：FDA官网）

2017

辉煌依旧，人工智能、CAR-T疗法，广谱抗癌成现实

癌症诊断的“金标准”是组织病理学。但是随着近些年来健康记录、基因组学以及数字生物医学图像的飞速发展，临床数据数字化的数量飞速激增，这促进了另一项技术的飞速发展——人工智能。相比较于人类，人工智能在数字图像中检索信息的水平远远超出人类。

2017年，一项极具里程碑意义的研究证实了通过大量皮肤图像数据来训练和验证人工智能神经网络，可以有效地从组织学模式中辨认肿瘤与正常组织，医疗人工智能的时代由此拉开大幕。通过人工智能改善患者管理将是医疗类人工智能的重要发展目标，另外通过人工智能也可以对手术室患者进行实时诊断。计算机视觉和数字病理学只是开始，人工智能系统正在癌症的多个领域进行探索。肿瘤学中大数据和人工智能的融合为治疗癌症提供了一个新的视角。相信在接下来的10年，将迎来医疗人工智能领域的突破性进展。2017年两款CAR-T细胞疗法的上市让人们意识到“CAR-T细胞疗法时代”已经到来，这也吹响了全球CAR-T细胞治疗研发的号角。此后，在2019年，首款针对BCMA靶点CAR-T细胞疗法在多发性骨髓瘤中展现出了良好的治疗效果；在2021年，中国迎来了自己的2款CAR-T细胞疗法产品。CAR-T细胞疗法成为免疫治疗中最热的疗法之一。我们经常根据癌症发生的部位，将癌症分为肺癌、胃癌、肝癌等，但是随着基因组和免疫研究的深入，我们发现即使是不同部位的癌症，也可能具有相同的特征，这为广谱抗癌药的诞生打下了一个基础。在癌症发展的过程中会表现出微卫星不稳定性，针对这一特征，美国FDA批准PD-1抑制剂Pembrolizumab用于治疗不可切除的转移性微卫星不稳定性高或错配修复缺陷实体瘤。这是首次批准仅基于肿瘤基因组学而非肿瘤起源的治疗方式，开创了免疫广谱抗癌治疗的新时代。

Pembrolizumab 获批消息（图片来源：FDA官网）

2018

癌症免疫检查点抑制剂疗法斩获诺贝尔奖

在之前的盘点中，细胞周期的关键调节分子摘得了诺奖。2018年，诺贝尔生理学或医学奖颁发给了在免疫检查点抑制剂领域做出卓越贡献的2人，以表彰他们在癌症治疗中的关键作用。

癌症免疫治疗斩获诺贝尔奖（图片来源：诺贝尔奖官网）

2020

全基因组泛癌图谱以及免疫治疗的创新之路

2008年肿瘤基因组图谱计划（The Cancer Genome Atlas, TCGA）发布了首个针对胶质母瘤的中期报告。随着时间来到2020年，TCGA报告了38种肿瘤类型的全基因组测序数据和正常组织的综合分析。这一新报告的发布为人类了解癌症的发生发展带来了新的契机。

该文章封面（图片来源：《Nature》杂志官网）尽管癌症免疫治疗已经在肿瘤治疗中取得了不俗的成就，但是人们依旧在不断探索免疫治疗的新技术。2020年，一项针对11名复发性或难治性CD19阳性癌症患者的I/II期试验发现，大多数患者对靶向CD19的CAR自然杀伤 (NK) 细胞有反应。这让免疫治疗技术得到进一步的扩展。自人类第一次发现癌症以来，就希望弄清楚癌症到底从何而来、又为什么会带来死亡。在21世纪的前20年里，人们了解了很多，也找到了更多对抗癌症的治疗方式。继往开来，相信随着我们对癌症的认知不断深入，越来越多的发现将帮助我们战胜癌症。

参考资料：

1. Milestones in cancer

2. Mutations in SDHD, a Mitochondrial Complex II Gene, in Hereditary Paraganglioma

3. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001

4. Overweight, Obesity, and Mortality from Cancer in a Prospectively Studied Cohort of U.S. Adults

5. Approval Summary: Azacitidine for Treatment of Myelodysplastic Syndrome Subtypes

6. Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer

7. Tracking cancer in liquid biopsies

8. When cancer prevention went viral

9. A licence to kill

10. Sitting on the fence

11. Not a simple switch
    

12. Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways

13. Sequencing the secrets of the cancer genome

14. Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche

15. Unleashing the immune system against cancer

16. Engineering armed T cells for the fight

17. Reduced Lung-Cancer Mortality with Low-Dose Computed Tomographic Screening
    

18. Senescence surveillance of pre-malignant hepatocytes limits liver cancer development

19. Oncohistones: epigenetic drivers of cancer

20. Tumour evolution: from linear paths to branched trees

21. Undruggable? Inconceivable

22. Good bacteria make for good cancer therapy

23. Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year overall survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial

24. FDA approves new, targeted treatment for bladder cancer
    

25. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial

26. The AI revolution in cancer

27. FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication

28. Anti-BCMA CAR T-Cell Therapy bb2121 in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma

29. Pan-cancer analysis of whole genomes

30. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors

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