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还有不到10天的时间，我们就将告别牛年，迎来农历意义上的新年。回顾过往一年，世界各地的疫情还没有完全消除，医药人还在为人类的健康孜孜不倦地奋斗着。据不完全统计，2021年FDA批准了多款重磅药物，新分子实体约50个，First-in-Class首创新药也达到27个[1]。如果要算最引人关注的药品，那Biogen（渤健）开发的阿尔茨海默病新药Aduhelm应该是其中之一。
一方面是因为有5500万患者未满足的临床需求，另一方面是因为Aduhelm充满争议的上市过程。尽管Aduhelm Ib期临床试验结果显示能够显著降低患者脑中β－淀粉样蛋白（Aβ），但独立委员会评估后认为该药对AD患者的疾病没有改善。虽然渤健公司通过缩小适用人群使Aduhelm获得了批准，但是该药依然充满争议。不仅美国多个专家团体要求FDA下架渤健的Aduhelm[2]，多所顶级医院也表示不提供Aduhelm[3]。展望未来一年，多家医药媒体对即将上市的潜在重磅炸弹项目进行了梳理，包括治疗KRASG12C突变型癌症靶向药物Adagrasib，控制哮喘的Tezepelumab，以及治疗阿尔茨海默病的Gantenerumab与Donanemab，信息汇总见表－1。有关项目的详细信息，请读者朋友们点击《2022年这10款“重磅炸弹”级药物将上市》这篇文章获取。![]()
在这些项目中，两款治疗阿尔茨海默病的药物尤其值得关注。在Aduhelm获批之前，阿尔茨海默病患者只能接受对症治疗。乙酰胆碱酯酶抑制剂和美金刚是轻、中度和重度AD的标准疗法。长期以来，获得减缓认知和功能衰退且安全有效的药物一直是患者最迫切的需求。Aduhelm的上市有望改变阿尔茨海默病治疗的现状，并且重燃了医药企业开发阿尔茨海默病药物的热情[4]。与Aduhelm类似，罗氏的Gantenerumab和礼来的Donanemab与渤健公司Aduhelm具有相同的靶点和相同的作用机理[5]。因此，尽管全世界都在等待渤健公司提供改变疾病进程的疗效证明，但Aduhelm的上市还是为礼来和罗氏的阿尔茨海默病药物扫清了上市道路上的障碍。据了解，罗氏的Gantenerumab（RG1450）是从Morphosys 引进的一款β-淀粉样蛋白单抗，试验表明Gantenerumab可以改善遗传性阿尔茨海默病患者许多生物标志物的水平；在显性遗传阿尔茨海默病（DIAD）受试者中，罗氏的Gantenerumab可以降低大脑中疾病和神经退行性疾病的生物标志物。同时，Gantenerumab还是一款可皮下给药的β-淀粉样蛋白抗体。如果顺利获批，将成为第一款可皮下给药的阿尔茨海默病抗体药物，也将极大地提升给药的便利性。目前，Gantenerumab已于2021年10月8日获得了FDA突破性疗法认定，预计将于2022年获批。
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图－2 Gantenerumab的研发进展 图片来源：罗氏官网作为Aduhelm有力竞争者，礼来的Donanemab可以用于治疗因阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和轻度阿尔茨海默病。在II期临床试验中，患者大脑内的β－淀粉样蛋白和Tau淀粉样蛋白沉积均得到了有效清除，Donanemab单抗达到了主要终点；在早期阿尔茨海默症患者的认知和日常功能方面，综合量度（iADRS）下降速度也减缓了32%。据了解，Donanemab单抗能够靶向结合N端第2位焦谷氨酸化修饰的β－淀粉样蛋白，从而快速、完全清除淀粉样蛋白沉积。
为了能够成为阿尔茨海默病领域的领导者，礼来计划今年将采用头对头试验的方式来挑战渤健。对于试验的结果，礼来的首席执行官David Ricks则非常有信心。在阿尔茨海默病领域，礼来有过数十年的艰难探索。现在，礼来的科学家正带着Donanemab重新走回舞台中央，引领阿尔茨海默病药物的发展。在被问及试验的目的时，Ricks直言不讳地回复说，希望成为行业的领导者。谈及临床效果，Ricks认为临床研究结果显示Donanemab可以明显地清除淀粉样蛋白斑块，大约一半的患者在通过六个月的治疗后，脑部的斑块可以完全消失。基于此，礼来有信心在今年开展与Aduhelm头对头的III期临床试验。据了解，这个III期头对头试验称为TRAILBLAZER-ALZ 4，它将采用PET成像来确定斑块清除率。对此，Ricks认为它提供了一种更加准确且直观的评价方法，能够排除外界的环境因素以及患者的情感波动影响。基于这种检测方法，他相信Donanemab能够提供更好的6个月数据，清除更多的斑块。虽然农历壬寅年还没有到来，但猛虎争斗的大戏已经提前上演。尽管Aduhelm优先于另外2款产品上市，但上市后不仅没有获得预期的收益，还接连遭遇FDA和CMS的伏击；现在面对Gantenerumab和Donanemab的狙击和正面较量，可谓腹背受敌。
究竟是Aduhelm在新的一年能够一骑绝尘，还是Gantenerumab与Donanemab能够实现弯道超车，这都还需要等到谜底揭晓的那一天。不过，无论是哪款药物数据更好，阿尔茨海默病患者都会成为最终的受益者。对于充满辛酸、充满苦涩的阿尔茨海默病药物研发，希望2022年能够成为一个甜蜜的转折。参考文献：
2021盘点：FDA批准27款first-in-class药物，83款ANDA首仿药，复星医药…
阿尔茨海默病领域风波再起！美国专家团体要求FDA立即下架渤健新药Aduhelm
Aduhelm 的困境：美国多所顶级医院表示不提供有争议的阿尔茨海默药
《2022年最值得关注的药物预测》——科睿唯安
Fierce JPM Week: Confidence is high for Eli Lilly CEO Ricks in showdown with Biogen's Aduhelm
其他公开资料
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