出海必看！FDA全球飞检要来到？FDA限制两种新冠抗体的使用，发布多篇仿制药申报相关指南，WHO单克隆抗体安全生产和质量控制指南

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对国外制药工厂执行突击检查再次被提上美国立法议程，制药企业需早做准备

识林-蓝杉，2022年2月2日

根据一项最新提议的法案，美国FDA将不再对国外药品检查进行提前通知。一般来说，对于国外检查而言，FDA会提前数周或数月通知位于美国境外的制药商关于监督检查的计划，但对于国内检查而言，FDA通常不会执行此类提前通知。美国参议院财政委员会最近提出，通知和检查之间的时间差让一些国外制药场地有足够的时间来隐藏其工厂的违规行为。

2022年1月13日，共和党参议员Mike Braun和Joni Ernst提出《提高国外检查效率法案》，法案提议取消FDA提前宣布国外监督检查的做法。根据Ernst的说法，目前的做法使得，与那些在工厂检查前收到“提醒”通知的国外制药商相比，位于美国境内的制药商处于显著劣势。Ernst认为该法案将为美国公司提供公平的竞争环境。Ernst还希望该法案将“帮助把制造业带回美国”从而为重要医药产品建立更强大的国内药品供应链。

参议院财政委员会此前曾表示担心，提前通知国外制药商会导致检查不那么严格，并且会导致外国场地不符合适当的质量和安全标准。这对于大多数在美国成品制剂中使用的在美国境外工厂生产的全球原料药（API）来说尤为重要。FDA 表示，美国的药品供应链是世界上最安全的供应链之一（供应美国市场的80%至90%的制药设施无论在哪里都基本符合GMP 要求），因为FDA对国内和国外检查采用基于风险的方法，并使用各种工具来鼓励合规，例如，无标题信或警告信、监管会议、进口禁令、禁令和扣押。

提高国外检查效率法案

FDA的一般做法是通知所有制药商进行批准和许可前检查，并在例行/监督检查之前通知大多数国外药品生产场地。这些通知旨在确认要检查的场地是FDA管辖范围内的制药商，确保有恰当的记录和人员，并为后勤工作（例如，旅行、进入场地和获得签证）留出足够的时间。此外，FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&CA）第704节的检查权限不适用于国外场地，提前通知文件表明外国公司同意允许FDA检查。

法案提议修订FD&CA第704节，允许FDA在不提前通知的情况下检查国外制药商，东道国强制要求通知或保护公众健康需要通知的情况除外。值得注意的是，该法案的要求仅适用于监督检查，不适用于批准前、许可前或有因检查。

下一步将如何进展

2014年至2015年，FDA在印度开展了一项试点计划，取消了延长的提前通知，转而依赖临时通知或不事先通知的检查；FDA选择其认为存在重大问题的场地执行该试点计划。该计划暴露了广泛的不当行为，例如伪造的质量记录和生产无菌场地的鸟类侵扰。试点计划下，“官方行动指示”检查结果增加了近 60%。

在2021年12月9日举行的FDLI执法、诉讼和合规会议上，FDA监管事务办公室医药产品和烟草助理局长Elizabeth Miller曾表示，FDA计划在印度重启该试点项目，并在2022年尽早将计划扩展到中国。

就目前而言，该法案的当前版本完全由共和党支持，不太可能在本届国会会议期间通过由民主党控制的众议院和参议院。但国会一直关注美国以外生产的API和制剂占比，并且根据11月的国会选举结果，该法案或国外药品突击检查的概念可能会重新提上日程。

任何包含与该法案类似条款的立法都将对国外药品生产场地产生重要而直接的影响。从理论上讲，国外场地将无法计划FDA监督检查，并且与美国国内生产场地一样，需要随时“准备好迎接检查”。正如印度试点计划所证明的那样 , 缩短或取消FDA检查通知会使国外的药品生产设施更难向美国监管机构隐瞒有问题的做法。无论如何，仍然会有一些对国外公司的提前通知途径。例如，一些国家可能会通知当地制药商 , FDA检查员已申请签证和/或他们已进入该国。因此，突击检查可能对中国和印度等国家更有效 , 因为在这些国家，FDA已经设有办公室，现场有检查人员。

国际药政每周概要：FDA限制两种新冠抗体的使用，FDA发布多篇仿制药申报相关指南，WHO单克隆抗体安全生产和质量控制指南

识林-Acorn，2022年2月2日

01.24 【FDA】冠状病毒（COVID-19）更新：由于Omicron变种，FDA限制使用某些单克隆抗体治疗COVID-19

FDA 于 2022 年 1 月 24 日修订了对两种新冠治疗性单克隆抗体的紧急使用授权 — 礼来的 bamlanivimab 和 etesevimab（共同给药）以及再生元的 REGEN-COV（casirivimab 和 imdevimab），将这些抗体的使用限制于那些感染或暴露于对这些治疗敏感的新冠病毒变种的患者。数据显示这些治疗药不太可能对奥密克戎变种有效。详见资讯：礼来和再生元新冠治疗性单克隆抗体对奥密克戎无效，FDA 限制使用。

01.24 【FDA】指南议程：2022日历年CBER计划发布的指南

FDA 生物制品审评与研究中心（CBER）于 2022 年 1 月 24 日发布了计划于 2022 年新增和修订的指南清单。清单非常精简，包括计划制定或更新的 13 篇指南，与去年的指南计划工作量（14 篇）相当，远低于 2020 年（31 篇）和 2019 年（20 篇）指南计划的工作量。2022 年的清单上出现了两项新指南草案制定计划：一项是关于再生医学疗法自愿共识标准认可计划，另一项是关于确定人体细胞、组织以及细胞和组织产品（HCT/Ps）的捐献者资格。CBER 还计划在今年定稿其关于神经退行性疾病基因疗法的指南草案。CBER 还表示将发布《预防 COVID-19 的疫苗紧急使用授权（EUA）》指南草案。详见资讯：FDA 发布 2022 年生物制品相关指南制定计划。

01.25 【FDA】指南草案RLD标签修订后修订ANDA标签

FDA 于 2022 年 1 月 26 日发布《RLD 标签修订后修订 ANDA 标签》行业指南草案。指南提供了在参照上市药品（RLD）的标签修订后更新简化新药申请（ANDA）标签的建议，包括有关如何识别 RLD 标签更新以及如何对未批准和已批准的 ANDA 提交标签更新信息以符合 RLD 标签更新。与 2000 年草案版本相比的重大变化包括更新了如何获取有关 RLD 标签变更的信息以及如何向 FDA 提交修订后的 ANDA 标签。详见：FDA 时隔 20 年更新参照药品标签修订后修改仿制药标签的指南。

01.25 【WHO】BS/2022.2414人用单克隆抗体和相关产品的安全生产和质量控制指南

该指南通过国际磋商制定，旨在替代 1991 年第 822 号技术报告中附件 3 的指南。由于单克隆抗体（mAb）和相关抗体样蛋白的类型和品种已取得重大进展，指南适用于基于抗体框架的药物，包括所有同种型单克隆抗体，抗体片段，单域抗体，双特异性或多特异性抗体，Fc融合蛋白，经过化学修饰的mAb或相关抗体蛋白，成品制剂中共同配方的多种 mAb 成分（抗体混合物）。该指南不适用于基于核酸的平台，这些平台使用载体或类似技术来传递基因序列，这些基因序列将在给药后编码体内抗体产生。此类产品的生产和质量保证与mAb有很大不同。

治疗性单克隆抗体的成功在很大程度上归功于其特异性和推动其发展的技术进步。但由于单个分子中有多个功能域 , 单克隆抗体是结构和功能上复杂的蛋白质。这对它们的生产和质量控制以及它们的监管方式都有影响。

01.26 【FDA】指南定稿按照 GDUFA 的信息请求和学科审评函、【FDA】MAPP 5220.5 Rev. 1 发布简化新药申请的信息请求函和/或学科审评函

FDA 于 2017 年首次发布 GDUFA 下的信息请求和学科审评函作为指南草案。定稿指南描述了该机构在评估原始简化新药申请（ANDA）期间如何发布和使用信息请求 (IR) 和学科审评函 (DRL) 。

随着每个审评学科完成对其申请部分的初步评价，FDA 通过 IR 或 DRL 为仿制药申请人提供关于可能缺陷的初步想法。当申请人在审评期中点左右收FDA的反馈时，申请人就有机会在同一审评周期中解决问题。指南中描述的 IR 和 DRL 将提高 FDA 审评过程的可预测性、透明度和效率。通过减少审批所需的评估周期数 , FDA 可以批准更多安全、有效、高质量的仿制药申请。

FDA 还修订了随附的政策和程序手册 (MAPP 5220.5)。MAPP 描述了仿制药计划如何为 ANDA 发布 IR 和 DRL，这将有助于增强 FDA 与行业沟通的一致性和可预测性。

01.26 【FDA】指南定稿 ANDA 提交质量管理规范

指南强调了简化新药申请（ANDA）中常见的、反复出现的缺陷 , 这些缺陷可能导致审批延迟。指南还就潜在和当前申请人如何避免这些常见缺陷提供了建议，这可能会减少满足 ANDA 批准要求所需的审评周期数。这份 35 页的指南确定了在 ANDA 中发现的具体问题和缺陷 , 并提供了避免这些缺陷的方法。最终目标是帮助减少导致 ANDA 批准延迟的审评周期数。详见：FDA 定稿 ANDA 提交质量管理规范指南。指南中译可登陆识林阅览。

其它国际药政主要更新

01.31 【FDA】COVID-19 药品和非疫苗生物制品紧急使用授权页面更新

01.28 【FDA】FDA 综述：2022年1月28日

01.28 【FDA】仿制药计划活动报告 FDARA第VIII章第807和805节 (FY 2022)

01.28 【FDA】2021财年 GDUFA 绩效报告

01.27 【FDA】基于替代终点的 CDER 药品和生物制品加速审批

01.26 【FDA】指南定稿组合产品的上市前途径原则

01.26 【FDA】FDA 根据药品竞争行动计划发布一系列指南

01.26 【FDA】指南定稿用于医疗器械评估的患者报告结局工具的选择、开发、修订和改编原则

01.26 【FDA】指南定稿患者参与医疗器械临床研究的设计和开展

01.25 【FDA】RPM 第九章：进口操作和措施

01.25 【FDA】RPM 第一章：监管机构

01.25 【FDA】综述：2022年1月25日

01.28 【EMA】临床试验用生物制品的质量文件要求

01.28 【EMA】临床试验用药品化学和药物质量文件要求

01.28 【EMA】临床试验用药品化学和药物质量文件要求 Revision 2 草案评论概述

01.28 【EMA】临床试验用生物制品的质量文件要求 Rev. 2 草案评论概述

01.28 【EMA】向 EMA 支付的费用内容更新

01.28 【EMA】程序时间表内容更新

01.28 【EMA】临床试验信息系统（CTIS）：在线模块化培训计划内容更新

01.27 【HMA】CMDh 关于担当参考成员国请求的成员国建议内容更新

01.27 【EMA】临床试验信息系统（CTIS）亮点 - 2022年1月

01.27 【EMA】COVID-19：EMA 建议有条件批准 Paxlovid

01.27 【EMA】ICH Q13 原料药与制剂的连续制造 Step 2b 评论概述

01.27 【MHRA】加入我们的试点，引领 CT/CI 综合评估

01.28 【PMDA】药品审评报告新增 Opdivo & Yervoy

国际 GMP 检查报告和措施

【FDA】483 美国 Stanley Specialty Pharmacy Compounding and Wellness Center

【FDA】483 美国 Johnson Memorial Cancer Center

【FDA】EIR 加拿大 Emergent BioSolutions Canada Inc.

【FDA】483 加拿大 Emergent BioSolutions Canada Inc.

【FDA】警告信印度 Aurobindo Pharmaceutical Limited

【FDA】警告信美国 Health Plus Inc.

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