前言
................随着生活水平的提高、人类寿命的延长，阿尔茨海默病（AD）变得比以往更加常见。但由于科学界和企业界对疾病的认知尚无定论，AD药物的研发变得更像一场豪赌。Aduhelm作为AD领域近几年硕果仅存的研发成果之一，受到社会各界的广泛关注。
鉴于此，药时代团队梳理了Aduhelm研发、上市过程中的重要事件，收集了不同群体对Aduhelm的看法，以求真实、客观地还原药物研发的全过程。
阿尔茨海默病是一种神经系统退行性疾病，通常给患者带来很大的困扰甚至痛苦。根据疾病进程，患者表现症状有所不同。轻度症状患者表现为记忆力下降，生活尚且能够自理；中度症状患者表现为记忆力持续衰退，认知出现明显缺陷，容易迷路，在生活上需要一定的照顾;重度症状患者则表现为智力严重衰退，不能独立进行室外的活动，大小便失禁，生活上常出现不能自理的情况[1]。众多名人在晚年时间患有此病，例如里根总统、撒切尔夫人等。阿尔茨海默病是一个不可逆过程，目前依旧缺乏有效的药物。AD领域药物缺乏与该领域药物研发高失败率密不可分。尚未统一的病理机制是导致AD药物高失败率的原因之一。目前有多种学说尝试对该疾病进行解释，如β-淀粉样蛋白学说、tau蛋白学说、神经血管假说等。目前检测疾病主要的方法包括[2]：1、神经心理学测试，认知损伤测评；
2、脑部核磁共振（MRI）；
3、β-淀粉样蛋白PET扫描，以及Tau蛋白PET扫描；
4、脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）标志物，如β-淀粉样蛋白，Tau蛋白检测等。2018年，美国国立老化研究院-阿尔茨海默病协会（National Institute on Aging and Alzheimer Association, NIA-AA）在AD研究顶级期刊《Alzheimer’s & Dementia》发布了AD诊断最新生物学标准：该标准认为只要是淀粉样蛋白阳性，就意味着具有了AD病理。如果再有tau蛋白阳性，那就可以诊断为阿尔茨海默病了，即使当下没有任何临床症状[3]。3 药物研发现状
AD领域的药物研发被认为是研发失败率最高的领域之一。根据美国制药行业协会 2018 年 12 月份报告数据显示，1998～2017 年共 146个AD 疗法研发失败，成功率仅为2.7%[4]。目前，针对AD进行治疗的药物非常有限。GV-971和Aduhelm是近几年为数不多获批应用于AD领域的药品，但这两款药物都颇具争议。GV-971由中国科学院上海药物研究所与绿谷药业联合研发，于2019年11月在中国率先获批上市。其主要成分是甘露寡糖二酸，提取自褐藻。据称，该化合物是通过改变肠道菌群来改善阿尔茨海默病患者的认知功能。不久前，GV-971被成功纳入中国新版医保目录。同时，FDA还批准其开展治疗帕金森病的国际多中心II期临床试验。Biogen（渤健）公司开发的Aduhelm是另一款备受争议的AD药物。它通过减少大脑中的淀粉样蛋白沉积来治疗阿尔茨海默病。Aduhelm在2021年6月获批上市，当时定价为每年治疗费用5.6万美元。
对于Aduhelm的上市，外界褒贬不一。美国堪萨斯州共和党参议员Jerry Moran盛赞并感谢FDA对该药的批准。他认为该药的及时批准有助于吸引更多的投资，并助推该领域的药物研发。不过，美国参议院财政委员会主席Ron Wyden却不这么认为，他认为FDA批准了一个只有微弱有效性证据支持的药物，并将给医疗保险带来沉重的成本负担[5]。并且在争议声中，先后有多名FDA咨询委员会专家选择辞职（见表-1）。这让外界对Aduhelm及其上市过程多了一份质疑。表-1 咨询委员会专家辞职情况
为了更加全面地了解Aduhelm上市过程，药时代团队对Aduhelm关键事件进行了梳理，方便读者朋友们回顾整个事件的发展脉络。表-2 Aduhelm上市关键事件
Aduhelm的研发可谓一波三折，渤健公司于2007年11月从Neurimmune获得Aduhelm的研发许可，并于2015年获得了Ⅰb期临床试验的积极结果。结果显示Aduhelm能够使患者脑中β-淀粉样蛋白显著减少。但在2019年3月，渤健公司基于数据分析认为Aduhelm似乎不大有效，因而提前暂停了两项后期试验。但事情发展到2019年10月的时候，情况似乎出现了转机。因为根据对更大的数据分析，渤健公司认为Aduhelm能够减少早期AD患者的临床衰退症状。基于此，渤健公司再次启动Aduhelm的申请上市，在2020年7月8日完成对Aduhelm的生物制品许可(BLA)申请的递交，并于次月获得FDA授予的优先审评资格。FDA 在 11 月 6 日的咨询委员会会议之前，发布了一份长达 343 页的文件，文件显示FDA 审评人员相信该药足够安全有效，支持对该药的批准。就当大家认为Aduhelm已经走上获批的正常轨道时，FDA咨询委员会认为Aduhelm的临床试验数据不足以证明其在延缓认知下降方面的功效。并于2020年11月6投出10:1的反对意见，不支持对Aduhelm的批准。国家卫生研究中心主任 Diana Zuckerman也对Aduhelm的数据提出了质疑，甚至强烈敦促FDA要求渤健开展另一项临床试验。来自公民组织的Michael Carome甚至表示，如果FDA对Aduhelm进行批准，将进一步削弱FDA已经非常微弱的信誉。不过，让人非常意外的是，FDA还是在一片质疑声中，于2021年6月7日批准了Aduhelm。不仅是药品，外界对Aduhelm的价格也充满质疑。该产品在美国市场的定价为每次注射4312美元（以平均体重74kg计），每年治疗成本高达5.6万美元，远超其他AD药物。几天后，多名FDA咨询委员会的专家相继宣布辞职，以表达对FDA批准Aduhelm的不满。也许是因为外界质疑声过于强烈，美国FDA于2021年7月7日发布了新的药品标签，将建议的患者人群缩小到仅针对患有较轻的认知障碍和轻度痴呆的患者。而在这之前，Aduhelm的销售范围几乎可以覆盖美国所有600万左右阿尔茨海默病患者。紧随其后的是，美国众议院两个重量级委员会 — 监督和改革委员会以及能源和商业委员会，开始对渤健（Biogen）阿尔茨海默新药 Aduhelm 的批准过程展开调查。偏逢屋漏连夜雨，一名75岁的加拿大女性患者在接受Aduhelm（aducanumab）治疗后发生了死亡，让Aduhelm的安全性问题变得尤为引人关注。
图-1 Aduhelm标签变更前后对比
图片来源：FDA 和渤健同意缩窄阿尔茨海默新药 Aduhelm 标签范围-识林
来自众议院监督和改革委员会、能源和商务委员会的议员们要求FDA提供做出批准决定时所依赖的数据，并提供有关加速批准的更多细节。由于充满争议，美国多个医疗中心甚至禁止渤健公司员工进入，以显示医疗人员对该药的不信任。在多方不利因素的影响下，渤健公司Aduhelm在首个完整季度仅卖出30万美元，远未达到预期的1400万美元。在经历外界质疑、首席研发官被迫离职之后，渤健公司计划开展一项大型确认性临床试验，以挽救Aduhelm的不利形势。一方面确证Aduhelm在治疗阿尔茨海默病患者方面的获益，另一方面也为Aduhelm正名。据了解，渤健公司将该确认性临床试验开始时间定在2022年5月，最终试验方案将在2022年3月份提交。根据以往经验，渤健公司大约需要4年时间才能完成该试验，也意味着要等到2026年才能揭晓最终答案。好的消息没有到来，坏的消息却接踵而至。2021年12月17日，欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)对Aduhelm用于治疗早期阿尔茨海默病的上市授权申请(MAA)持消极意见，并拒绝Aduhelm的上市许可。2021年12月 Aduhelm被迫降价，CMS并不买账
为扭转节节败退的商业化进程，渤健公司在2021年12月20日宣布将Aduhelm的价格降低50%。对于体重74公斤的患者，Aduhelm的每年费用调整后约为28200美元。尽管美国AD患者急需相关药物延缓疾病进程，但美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）并未因此将Aduhelm完全纳入医保。CMS提出了一个基于现实证据的医保覆盖政策，即根据证据和临床试验数据来决定支付与否。受此影响，渤健的股价下跌了约 8%。虽然渤健公司与CMS进行了及时的沟通，以求影响CMS做出的决定，但CMS似乎没有改变主意的迹象。药时代曾对相关新闻做过连续报道，请感兴趣的读者朋友们可以点击以下文章进行阅览：
虽然Aduhelm前行之路曲折又艰辛，但它并不是这条道路上唯一的探索者。据了解，礼来的Donanemab和罗氏的Gantenerumab与之具有相同的靶点以及类似的作用机理。礼来的Donanemab原计划在2022年开展头对头的III期临床试验，PK渤健的Aduhelm，不过近日传出计划推迟的消息[6]，未来前景还不可预料。另一边，罗氏的Gantenerumab已于2021年10月8日获得了FDA突破性疗法认定，预计将于2022年获批。
鉴于CMS对Aduhelm的报销政策，外界对Aduhelm有效性的质疑以及竞争对手你追我赶的架势，渤健公司除了按时开展Aduhelm的确认性临床试验外，似乎没有第二个选择。渤健公司能不能借此机会完成自我证明，并将Aduhelm推向神坛？药时代将会保持关注并做持续跟踪报道。对于试验结果，让我们一起拭目以待。
参考文献
【1】什么是阿尔茨海默病-CGH神经中心
【2】阿尔茨海默病新进展：一种新的血液诊断测试或将成功！-医健趋势
【3】太好了！FDA批准了治疗AD的Aduhelm-主观认知下降
【4】全球首个延缓阿兹海默症进展新药获批上市，为何争议不断？-丁香园
【5】Science | 阿尔茨海默病专家们以期待和谨慎的心情迎接中国令人惊奇地批准一个治疗脑疾病的新药
【6】Eli Lilly hits pause on Aduhelm rival donanemab as execs fret about Medicare's skeptical stance on Alzheimer's drug class
【7】FDA和渤健同意缩窄阿尔茨海默新药Aduhelm标签范围-识林
【8】其他公开资料
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