阿尔茨海默病（AD）治疗领域的「徘徊」与「探索」

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前言

众所周知，阿尔茨海默病（AD）领域的药物研发一直以来都是举步维艰。由于AD的发病机制异常复杂，涉及多条分子信号通路，目前该疾病仍无法治愈，AD药物的研发始终是一大难题。目前公认的发病机制主要是脑内细胞外β淀粉样蛋白（Aβ）逐渐沉积和细胞内Tau蛋白聚集导致的神经元死亡和认知障碍。此外还有，胆碱能假说、神经炎症假说、金属离子紊乱假说等，其致病机理仍无法明确。据统计，全球AD患者已超过5000万人，预计2050年将突破1.52亿人，其中65岁以上患者将达到1380万人。当前中国有1507万60岁及以上的痴呆患者，其中983万人患有AD，392万人患有血管性痴呆，132万人患有其他形式的痴呆。中国是AD新发病例全球增速最快的国家之一。如此巨大的高度未满足的临床需求，使得AD新药开发前仆后继、风起云涌。这一领域的药物研发失败是常有的事。据相关报道，肿瘤药物的研发失败率为92%，而AD临床试验的研发失败率高达99.6%。可以说，与其他疾病领域相比，AD治疗领域的药物研发是在不断的徘徊和探索中缓慢发展的。

近日，来自美国科罗拉多大学安舒茨医学院的研究人员的一项研究，发表在《Alzheimer’s Research & Therapy》上，题为“Imipramine and olanzapine block apoE4-catalyzed polymerization of Aβ and show evidence of improving Alzheimer's disease cognition”。该研究表明，两款已经获得FDA批准的常用精神科药物——抗抑郁药丙咪嗪（imipramine）和抗精神病药奥氮平（olanzapine），显示可以改善AD患者包括认知功能等的临床症状。

研究人员表示，与对照组相比，服用丙咪嗪或奥氮平的受试者的认知能力和诊断能力都有所改善。值得注意的是，研究者们发现，丙咪嗪和奥氮平能强烈抑制APOE4催化的Aβ的纤维化，而其他抗抑郁药或抗精神病药没有表现出这种活性，也没有显示对AD患者有任何益处。

这一发现源自一项回顾性研究结果，是研究者们在分析以其他研究目的而收集的数据时意外发现的。研究人员表示，下一步将在啮齿动物模型上测试药物丙咪嗪，丙咪嗪的副作用比奥氮平少，如果测试成功，将进行临床试验。

图片来自：longevity.technology

AD治疗的“前世”

AD是一种不可逆转的、进行性的神经退行性疾病，与特定大脑区域的神经元萎缩和死亡相关，俗称“老年痴呆”。发病初期表现出较小程度的记忆力丧失，后期发展为严重的认知功能障碍，包括语言障碍、定向障碍（包括容易迷路）、情绪不稳、严重的记忆力丧失、运动困难、无法自理和妄想症等。

根据发病年龄，阿尔茨海默病可分为早发性AD（EOAD）和晚发性AD（LOAD）两种，早发性AD在65岁之前发病，晚发性AD在65岁之后才发病。按有无家族遗传史又可分为家族性AD（FAD）和散发性AD（SAD）。家族性AD多为早发性，发病多在40-65岁之间，呈常染色体显性遗传；而散发性AD的患者一般都在65岁之后发病，这种类型的患者占总体的95%左右。

1984年，Glenner和Wong从AD患者的斑块中分离出一种β肽，后来对其进行了部分测序，随后促使了淀粉样β前体蛋白（APP）的基因克隆。这一生化发现后来得到了致病AD基因的基因突变图谱的证实，包括1991年的APP基因和1995年的早老素(PSEN1/PSEN2)基因。

1986年左右，人们证明过度磷酸化的tau是AD脑组织中神经原纤维缠结的主要成分。Tau基因（MAPT）的突变与其他几种神经退行性疾病有关，如额颞叶痴呆（FTD）。生化和遗传学证据再次确定了tau假说，并强调了tau在AD进展中的关键作用。

普遍观点认为，大脑中存在的β淀粉样蛋白（Aβ）和过度磷酸化Tau蛋白组成的神经原纤维缠结驱动了阿尔兹海默症，这一假设在该领域已经主导了超过25年。全球大部分药企的AD研发管线几乎都围绕这两个被普遍认可的学说开展。

人们还假设了无数的其他模型：胆碱能，钙，线粒体，膜运输，炎症，淋巴，微生物感染，神经血管和细胞相假说，然而这些替代性的概念与淀粉样蛋白和tau理论框架仍然难以区分。事实仍然是，Aβ可能是导致AD的必要因素，但不是充分因素。然而，介导Aβ和tau毒性的分子途径、细胞回路和病理生理机制尚不完全清楚。

几十年来，科学家们一直努力研究，通过靶向作用疾病过程中的关键基因来开发新型阿尔兹海默病疗法，但收效甚微。新的治疗方式通常是针对淀粉样蛋白和tau等传统靶点开发的，而在新的靶点上，大多是传统的治疗方式，例如小分子。值得注意的是，大约一半的多靶点干预是细胞疗法。

尽管研究者们做出了各种尝试和努力，仍有200多种候选药物失败或被暂停临床试验。近年来，抗-Aβ治疗、以tau蛋白为靶点的治疗、炎症调节剂、抗氧化剂、神经保护治疗、调节细胞钙稳态、降糖药、降血脂药和中药等多种治疗方法被研究，以探索其对AD患者的潜在作用。

除了APP、PSEN1和PSEN2，早在1993年的遗传学研究中人们就发现了APOE4是AD的主要风险基因。ApoE 蛋白作为大脑中的主要脂蛋白载体。这是第一个被确定的LOAD的风险基因，并且 APOE 基因型也影响家族性和早期形式AD的风险。除了APOE，其他几个LOAD 风险基因，如髓系细胞上表达的触发受体（TREM2）、载脂蛋白（clusterin）和膜糖蛋白（ sortilin 1）等都参与脂质代谢。

AD治疗的“今生”

目前AD的治疗方法主要有物理、药物及精神治疗法。虽然目前仍未有治疗AD的特效药物。但临床数据表明，一些药物对预防及治疗AD具有显著的效果。开发较多的靶点有乙酰胆碱酯酶、β淀粉样蛋白、Tau蛋白、NMDA受体和丁酰胆碱酯酶等。

据药融云数据统计，截至2022.05.25，全球共有2145个阿尔茨海默病研发药物（包括 active 和 inactive），其中IND以上研发阶段的药物占比仅为13%，包括临床Ⅰ期107个，临床Ⅱ期105个，临床Ⅲ期51个。

图片来源：药融云全球药物研发数据库

值得一提的是，以上研发药物中，处于研究终止状态的药物共有343个，无后续进展报道的有975个，二者占比达到61.45%。AD药物研发仍是举步维艰。

目前上市的抗AD药物包括4种，胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、Aβ抑制剂以及肠道菌群调节剂。这些药物可以通过抑制乙酰胆碱活性促进或恢复胆碱功能，对于初期和中期 AD患者起治疗作用，维持患者认知状态。

图为全球已上市AD药物，来源：《阿尔茨海默症药物研发历程回顾及最新进展》

AD药物治疗包括认知增强药物和缓解AD患者神经精神症状的药物。尽管人们已经多次尝试开发有效的AD药物，但中国批准临床使用的药物数量很少，包括胆碱酯酶抑制剂-多奈哌齐、卡巴拉汀（rivastigmine，利凡斯的明）、加兰他敏（Galantamine）、石杉碱甲（Huperzine A）、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂美金刚胺、银杏叶提取物片和甘露特钠胶囊（GV-971）。

目前临床上的药物治疗仅能改善认知症状和延缓病情进展，不能逆转病程。部分药物具有较为严重的副作用，如未在中国上市的胆碱酯酶抑制剂他克林具有肝毒性，卡巴拉汀有恶心、呕吐等胃肠道不良反应等，因此，该领域更有效的药物亟需开发。

GV-971和单克隆抗体aducanumab 是2003年以来批准的两种新药，它们为AD的治疗提供了新思路。

GV-971是一种海洋衍生的低聚糖，于2019年11月在中国被批准用于轻至中度AD患者。它靶向以脑-肠轴，并可能通过调节肠道菌群的失衡和减少神经炎症来提高认知能力。

Aducanumab是一种靶向Aβ的单克隆抗体，是迄今为止第一个能够准确增加Aβ蛋白清除率的治疗方法。2021年6月7日，FDA“加速批准”其用于轻度AD患者，但其疗效仍存在问题，需要更多的临床评估。

抗Aβ治疗、神经调节治疗、干细胞治疗和中药是近2年临床应用的主要方法。

目前，三种靶向Aβ的单克隆抗体正在中国进行临床试验：SHR-1707、lecanemab和gantenerumab。恒瑞医药的SHR-1707于2021年3月被批准用于一期临床试验。卫材/渤健的lecanemab于2022年5月初完成BLA提交，FDA已授予BLA优先审查。PDUFA日期为2023年1月6日。此前，FDA已授予了lecanemab快速通道资格（FTD）和突破性疗法认定（BTD）。罗氏的gantenerumab计划于2022年6月开始一项新的 III 期试验（SKYLINE 研究），评估其在阿尔茨海默病早期阶段的受试者中的有效性和安全性。

近年来，神经调节治疗AD的注册临床试验数量不断增加。重复经颅磁刺激（rTMS）和经颅直流电刺激（tDCS）是目前研究最广泛的两种非侵入性脑刺激（NIBS）干预措施。越来越多的证据表明，NIBS可能是治疗AD患者的一种有效方法。

在干细胞治疗方面，许多动物研究表明，干细胞治疗可以减少或抑制神经元的死亡。自我更新、多向分化能力、低致瘤性和免疫调节特性使其成为神经退行性疾病的一个有前途的选择。间充质干细胞和人类神经干细胞是治疗AD的理想候选药物。

在中药方面，针灸是中医中最具代表性的非药物治疗方法之一，由于其有效性和副作用少，近年来受到越来越多的关注。三联醒神益智针灸疗法和针灸联合多奈哌齐这两项临床研究正在进行中，以评估针刺治疗AD的有效性和安全性。

在其他的治疗方法探索中，研究者们也有一些发现，比如叶酸联合维生素B12对AD患者的认知能力有积极的治疗作用；萝卜硫素对大脑健康具有多方面的神经保护作用；抗精神病药物氨磺必利被用于缓解AD患者的神经精神症状。此外，音乐疗法结合强光疗法也被发现可以改善睡眠障碍患者的睡眠质量。非药物干预，如音乐治疗、认知干预、有氧运动和饮食治疗，副作用较少，可能为AD患者提供有前途的治疗选择。

AD治疗的探索

虽然AD的发病机制异常复杂，但研究人员并没有放弃在该领域的深入探索。主要研究方向有5个：对具体机制的探索、对靶点的探索、对治疗方法的探索、对疾病检测方式的探索、对疾病疫苗的探索。

以下列举近半年多研究人员在AD领域的一些新发现：

1、对具体机制的探索

来自美国哥伦比亚大学的研究团队发现，新冠肺炎重症死亡病例的脑部出现了异常变化：脑细胞中积累了异常数量tau蛋白和β-淀粉样蛋白斑块，而这些正是阿尔兹海默症的典型特征。

来自以色列技术学院等机构的科学家们通过研究开发了一种人工分子，其或能抑制阿尔兹海默病的发生，这种分子能分解毒性化合物复合体Cu-Aβ，从而抑制被认为与阿尔兹海默病发病相关的细胞死亡。

来自西班牙的科学家们通过研究发现，成年人大脑中突触蛋白neurexin（轴突蛋白）片段的积累或许会引发特定的记忆缺失。

来自美国印第安纳大学医学院和英国剑桥大学医学研究委员会分子生物学实验室的研究人员揭示遗传性阿尔茨海默病和散发性阿尔茨海默病中的Aβ42纤维结构存在差异。

来自阿德莱德大学等机构的科学家们通过研究发现细胞为大脑功能产生能量的方式与阿尔兹海默病患者机体突变基因之间的关联。

来自挪威奥斯陆大学等机构的科学家们通过研究发现，大脑淀粉样血管病或许并不会影响血管密度，但却可能会通过引发血管生成因子表达水平的改变来进一步影响毛细血管的周转。

来自埃默里大学医学院等机构的科学家们通过研究识别出了抑郁症和阿尔兹海默病的共同遗传因素。研究者还发现，抑郁症在阿尔兹海默病的发病过程中扮演着因果关系，而且那些抑郁症患者的记忆力会下降地非常快。

中国科学院深圳先进技术研究院叶克强博士团队研究发现，导致阿尔兹海默症等神经退行性疾病的核心信号通路C/EBPβ/AEP，直接影响着寿命的长短。随着阿尔兹海默症病情的加重，C/EBPβ含量逐渐升高，FOXO1含量逐渐降低，这一全新发现将这一理论从阿尔兹海默症发病机制扩展到了对生命周期的调节。

中国科学院深圳理工大学（筹）叶克强团队和武汉大学人民医院张振涛团队研究发现，脑内蓝斑部位的去甲肾上腺素代谢产物DOPEGAL共价修饰Tau蛋白的K353位点，促进Tau的聚集和病变的播散。

来自西班牙的科学家们通过对来自近800名已故个体的大脑样本的遗传数据进行分析，识别出了确定患病的个体大脑中星形胶质细胞和神经元中的基因表达与未诊断为痴呆症的个体（对照个体）的大脑中细胞中基因表达之间的差异。

来自格里菲斯大学等机构的科学家们通过研究发现，一种普遍存在于鼻腔中的细菌（肺炎衣原体）或能潜入大脑中并引发一系列导致阿尔兹海默病的事件。

来自埃默里大学医学院等机构的科学家们通过对阿尔兹海默病患者的大脑进行大规模分析，揭示了一系列与疾病相关的蛋白质共表达模块的变化。

来自美国印第安纳大学医学院的研究人员研究了烟酸（niacin）如何在阿尔茨海默病动物模型中调节小胶质细胞对淀粉样蛋白斑（amyloid plaque）的反应。他们发现当在实验室模型中使用时，烟酸限制了阿尔茨海默病进展。

来自美国南卡罗来纳医科大学的研究人员发现在死于阿尔茨海默病的人的大脑中，这些位于血管内壁的周细胞（pericyte）较少。他们还发现Fli-1的水平较高，其中Fli-1是一种最常在血细胞中发现的蛋白，被认为能控制血细胞发育。

来自巴伦西亚大学的研究者们发现，染料木素在阿尔茨海默病和其他年龄相关疾病中的多通道作用。

约翰·霍普金斯·威尔默眼科研究所的研究人员发现，通过眼后部最小血管的异常血流与罹患家族性阿尔茨海默氏病风险的受试者的突变状态相关。没有引起疾病迹象的患有阿尔茨海默氏症突变的患者，其视网膜毛细血管中的血流异常高且异质。研究人员认为，这可能是阿尔茨海默氏病发病机理中早期炎症变化的迹象。

来自美国威尔康乃尔医学院等机构的科学家们通过研究发现，抑制大脑驻留免疫细胞中的重要信号通路或许能减缓大脑的炎症表现，同时还能减缓阿尔兹海默病和其它神经变性疾病的疾病进展。

来自美国南加州大学的凯克医学院研究发现，脑脊液中较高水平的小“好胆固醇”颗粒与患阿尔茨海默病（AD）风险较低之间也存在重要联系。即这些颗粒可能对AD具有保护作用。

舍布鲁克大学的研究人员研究了硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）在AD发病机制中的作用，SCD是脂肪酸去饱和度的关键调节剂。

2、对靶点的探索

来自约翰霍普金斯大学等机构的科学家们通过研究表示，他们利用5名阿尔兹海默病已故患者的脑组织进行了一项“逆向工程学”（reverse engineering）研究，结果发现了一种特殊的糖分子或许在阿尔兹海默病发病过程中扮演着重要角色，如果后期进一步研究能证实这一研究发现的话，这种被称为“聚糖”（glycan）的分子或许能作为阿尔兹海默病早期诊断、治疗和预防的新型靶点。

来自中国医学科学院和北京协和医学院的研究者们发现，miR-23b-3p是一个有希望的阿尔茨海默病治疗靶点。

3、对治疗方法的探索

澳门大学研究者们发现，CCZ1-MON1A-RAB7复合功能障碍是AD自噬小体成熟缺陷的一个潜在机制，并提出了促进自噬小体成熟是治疗AD的新策略的可能性。

由德克萨斯大学休斯顿健康科学中心（UTHealth Houston）麦戈文医学院神经病学系的教授Claudio Soto博士领导的研究小组，与第一作者、该系的副教授Akihiko Urayama博士合作研究发现，一种治疗阿尔茨海默病的新型疾病改善疗法可能涉及全血交换，从而有效地减少小鼠大脑中淀粉样斑块的形成。

4、对疾病检测方式的探索

来自肯塔基大学等机构的科学家们通过研究有望开发出一种新型血液检测技术，其或能在患者机体出现任何疾病症状前识别机体大脑中的阿尔兹海默病改变，这或许就能帮助在患者出现任何记忆丧失之前使用预防性的疗法进行干预。

研究者们开发了一种基于机器学习的聚类方法，以识别阿尔茨海默病神经成像计划(ADNI)队列的症状患者的T和神经元低代谢(NM)之间的不匹配。

来自美国的科学家们通过研究发现了一种新型的阿尔兹海默病生物标志物，其或能促进科学家们对该病进行快速的诊断。研究人员发现，名为2-氨乙基磷酸二氢(aminoethyl dihydrogen phosphate)和牛磺酸两种分子的比例或许能帮助我们有效区分早期阿尔兹海默病患者和对照患者。

香港科技大学生命科学部研究团队建立了一套人工智能风险预测评分系统，可用于预测人们患上阿尔茨海默病的风险，有助于进行早期风险筛查和疾病管理。该中心团队成功识别出血液蛋白生物标志物，并构建了特定生物标志物组合，只需一滴血，便可筛查出阿尔茨海默病患者，以及评估其病情发展阶段。

5、对疾病疫苗的探索

来自美国堪萨斯大学的研究团队开发出来自玉米重组蛋白制成的阿尔兹海默症疫苗，并在动物模型中显示出短期和长期记忆能力的显著改善。

总结

由于对脑神经结构和复杂作用机制的部分未知，中枢神经类疾病一直以来都是药物研发中最难的领域。虽然研究者们在AD领域的药物研发中屡败屡战，但从未放弃该领域患者的巨大临床需求。近几年，随着研究人员的不断探索，人们对AD在大脑中复杂的作用机制有了更清晰的认识，研究人员也正在朝着如何遏制甚至逆转病情的发展而努力。相信在不懈的探索下，阿尔茨海默病可以被攻破，减轻该病给广大患者群体带来的痛苦。

参考资料：

1、https://longevity.technology/researchers-find-fda-approved-drugs-that-curb-alzheimers-symptoms/

2、General Psychiatry发布的《The China Alzheimer Report 2022》