「宇宙大厂」辉瑞如何做专利布局？知道这几点很重要（附多个干货表格）

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近日，随着FDA批准全球首款TYK2抑制剂、第八款JAK激酶抑制剂在中国申报上市，JAK激酶抑制剂再次进入大众视野，关注度持续走高。介绍JAK激酶抑制作用和机制以及上市、在研产品的文章已经有很多，笔者对此不再赘述。本文将以“宇宙大厂”辉瑞为切入口，分析并探讨其JAK激酶抑制剂专利申请布局。

辉瑞公司JAK激酶抑制剂化合物专利的重点酶涉及JAK1、JAK3与TYK2，结构母核以含稠合吡咯的五元并六元环居多，其中以吡咯并[2,3-d] 嘧啶最多，而该母核对JAK1与JAK3均有一定的选择性，说明母核相同时，取代基会影响其选择性。

根据辉瑞公司晶型专利布局的一般策略，并考虑到辉瑞晶型专利的申请时间相对较晚，可以推测辉瑞正在或即将对下文所述的这些主题化合物作为优选化合物进行进一步的开发，值得重点关注。请看下文。

化合物专利

一、整体梳理

注：

a 专利公开号/公告号纳入优先顺序为：CN……B/C(授权公告)>CN……A（申请公开）>US……BX>EP……BX>US……AX>EP……BX>其他，严格意义上讲，仅有申请公开者应当被称为“专利申请”，本文统称为“专利”；

b 说明书中仅定性披露了化合物对酶的抑制活性，而未披露定量数据，也是CN-800C与CN-775C专利被宣告无效的原因之一；

c 托伐替布的化合物专利；

d 仅披露了两个化合物对JAK1~3的IC50以及1个化合物对TYK2的IC50；

e 仅披露了4个化合物对T细胞增殖的抑制作用；

f 是abrocitinib的化合物，所披露的该化合物对JAK1、JAK2、JAK3与TYK2的IC50值（排名）依次为29(30.5)、803(29)、>10000、1250(24) nM；

g 仅披露了包括Abroctinib在内的四个化合物对各种酶的抑制活性；

NSID=not specified in description，即说明书中未明确

二、单个专利优选化合物构效关系

CN102131812B仅披露了两个化合物对各JAK激酶的抑制活性，如下表所示：

注：*代表该专利的重点酶。

CN102574860A共披露了141种化合物对JAK1~JAK3的抑制活性，不同指标的优选化合物如下表所示：

US8372854B2共披露了51种化合物对JAK1~3的抑制活性，不同指标的优选化合物如下表所示：

注：

a 各结构式中带下划线的数字代表该化合物在相关专利中的实施例编号。

CN102822177A仅披露了4种化合物对T细胞增殖的IC50，结果如下表所示：

CN105008362B披露了42种化合物对JAK1~3与TYK2的抑制活性，不同指标的优选化合物如下表所示：

 需要指出的是，该专利是abrocitinib的化合物，所披露的该化合物对JAK1、JAK2、JAK3与TYK2的IC50值（排名）依次为29(30.5)、803(29)、>10000、1250(24) nM。

CN106061973B披露了329种化合物对JAK3的抑制活性，其中ATP浓度为4μM时对JAK3的抑制活性最佳（IC50<0.1~0.1nM）的五种化合物如下表所示。

该专利另披露了ATP浓度为4μM时对JAK3的IC50=0.1nM的多个其他化合物，此处仅纳入ATP浓度为1mM时对JAK3的IC50值最低的两种化合物。

如前所述，该专利另披露ATP浓度为1mM时大部分化合物对JAK3的IC50值，最低值为3.4nM，本文未详述。

CN106459048A共披露了169种化合物对JAK1~3与TYK2的抑制活性，不同指标的优选化合物如下表所示：

US10966980B2披露了120个化合物对JAK1~3与TYK2的抑制活性，不同指标的优选化合物如下表所示：

CN107074867B披露了117个化合物对JAK1~3与TYK2的抑制活性，不同指标的优选化合物如下表所示：

US10703756B2披露了300多个化合物对JAK3的抑制活性，IC50值最低（0.124~0.179 nM）的5个化合物如下所示。

CN109071546B披露了37个化合物对JAK1~3与TYK2的抑制活性，不同指标的优选化合物如下表所示：

US11254668B2披露了481个化合物对JAK1~3与TYK2的抑制活性，不同指标的优选化合物如下表所示：

需要指出的是，虽然本发明的标题是吡咯并[1,5-a]吡嗪类化合物，但权利要求书与说明书中所披露的化合物的结构母核并不限于此，而且表所述各优选化合物的结构母核均为萘或喹啉。

WO2021240356A1披露了4种化合物对JAK1~3与TYK2的抑制活性，结果如下表所示：

晶型专利

根据晶型专利布局的一般策略，并考虑到上述晶型专利的申请时间相对较晚，可以推测辉瑞公司正在或即将对所述的主题化合物作为优选化合物进行进一步的开发，值得重点关注。

此外，与abroctinib的情况相似，晶型专利中的主题化合物并非对应化合物专利中酶抑制活性最佳者，说明除了酶抑制活性，还有其他重要的考量因素，比如选择性等。

结语

选择性-结构母核分析

上表可以看出，辉瑞公司JAK激酶抑制剂化合物专利的重点酶涉及JAK1、JAK3与TYK2，结构母核以含稠合吡咯的五元并六元环居多，其中，以吡咯并[2,3-d] 嘧啶最多，而该母核对JAK1与JAK3均有一定的选择性，说明母核相同时，取代基会影响其选择性。

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