华先医药创始人、CEO 叶伟平博士：诚邀您出席2022第三届中国新药CMC高峰论坛！
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最近刚写了一篇“安慰剂开挂”的文章，没想到这么快又来经典案例。
「安慰剂效应超预期」的情况在神经、精神疾病领域的试验里时有发生，也受到了诸多关注，不过在其他的疾病领域同样不容小觑。
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2022年10月21日，Immunic AG，一家成立于2016年的德国生物科技公司公布了其RORγt反向激动剂IMU-935的Ib期中期分析的试验数据，结果非常不乐观，没和安慰剂做出统计学差异。倒不是说药不行，是安慰剂又“开挂”了。
用CEO的话来说，这是“出乎意料的高安慰剂效果”。
尽管只是中期分析数据，但投资者还是对消息进行了及时反馈，并将其体现在了股价上，单日跌幅近78%。
来源：雪球
毕竟，将数据表现不好的原因归咎于安慰剂超预期，尽管客观事实上说得过去，但主观上属于推卸责任。本质上，这是研发团队在「试验设计」、「前期的试验结果分析」乃至「临床前评估」等工作做的不到位产生的后果。
虽然高管团队的一波“骚操作”让损失降到了最低，但仍然难以填补临床团队灾难性表现捅的窟窿，这已经是他们第二次把一款潜在的重磅产品做垮了。
在IMU-935之前，他们家手里的王牌是一款已经进入临床二期的小分子口服二氢硼酸脱氢酶（DHODH）抑制剂——IMU-838，这是Immunic AG在2016年买来的一款产品。
DHODH是嘧啶核苷酸从头合成途径的关键限速酶，抑制DHODH 则可阻止RNA、DNA和糖蛋白的合成，从而调节细胞的异常代谢和增殖，最终达到治疗疾病的目的。如果对DHODH抑制剂还不太了解的话，看一下IMU-838曾开发的适应症：多发性硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、原发性硬化性胆管炎。全是自免疫性疾病，还挺符合公司的名字，从疾病领域来看，是个很有潜力的靶点。此外，由于可以阻止DNA的合成，DHODH抑制剂还能有抗病毒的作用，所以在2020年疫情爆发之时，Immunic AG还给IMU-838安排了新冠适应症，做了个二期临床试验。
此前全球只上市了两款DHODH抑制剂——来氟米特和特立氟胺，全部来自赛诺菲。来氟米特1998年上市，特立氟胺2012年上市，虽然隔了14年，但两款全都属于一代DHODH抑制剂。其中特立氟胺是赛诺菲的核心产品，上市以来销售额逐年攀升，2021年销售额接近20亿欧元，是其管线中排名第五的单品。而IMU-838则是全球进展最快的二代DHODH抑制剂，相较于第一代出现的靶点选择性不高，存在脱靶效应，毒性较高，副作用明显等问题，IMU-838优势较为明显，备受期待。然而就是这样一款潜在的重磅炸弹，由于公司在临床试验设计、开发策略等方面频繁出现问题，导致其一再遭受打击，成为了一枚“哑弹”。
翻遍了Immunic AG自成立以来的新闻公告后，可以用四个字评价公司对IMU-838的临床开发工作：反复横跳。2017年，Immunic AG完成了IMU-838的两项Ⅰ期研究，确定了50mg的最大耐受剂量。2018年，在进行了慎重考量后，他们选择了溃疡性结肠炎这个适应症作为首个开发方向。1月11日，获得了二期临床的IND批准，4月26日，完成了首例患者的入组。结果试验做了一半，又扭头去开发多发性硬化症（MS）的适应症，整个2019年就发表了溃疡性结肠炎的一个中期剂量分析，说了一下三个剂量组的情况，耐受性良好。而MS的二期试验从2019年2月26日启动，到10月份已经完成了210名患者的入组。到了2020年，全球新冠疫情爆发，Immunic AG看到了IMU-838在抗病毒上的潜力，毅然决定把所有资源投到COVID-19适应症的开发上。4月份完成临床前活性验证，一个月内获得了德国和美国监管机构的IND批准，6月15日完成了首例患者的入组，不到5个月时间已经完成了全部200例患者的入组。
没想到疫情形式突变，一年多的时间已经变异多次，给IMU-838的开发工作带来了巨大的麻烦。
他们在主要终点上选择了“中度病人发病4周后减少对有创通气（可以简单理解为插管）的需求”，但在实际研究中发现，只有不到1%的新冠病人需要呼吸机治疗。同样，次要终点也选择了中度病人的28天存活率、无呼吸衰竭的存活率和ICU住院率，根据我们现在对COVID-19的了解，能达到这种要求的病人可以说是非常稀有。
所以COVID-19适应症的开发不可避免的失败了，还耽误了一整年的时间。
2021年2月17日，Immunic AG公布了治疗COVID-19临床试验的中期分析，随后回到MS的开发上，在这一年完成了三期临床的启动工作，以及溃疡性结肠炎患者二期临的招募工作。
溃疡性结肠炎试验，从2018年1月启动，到2021年10月28日完成263例患者的全部入组，共计花费3年零7个月。按理说，都已经决定开发溃疡性结肠炎适应症了，就应该全力推进，结果在三年时间里，开发策略反复横跳了三次，结肠炎试验做的稀碎。2022年6月2日，Immunic AG宣布，IMU-838关于溃疡性结肠炎的二期临床试验失败，10mg/30mg/45mg三个剂量组没有显著性差异，30mg/45mg两个剂量组没有达到临床缓解的主要终点，也没有在任何次要终点上观察到“有意义的差异”，没打赢安慰剂。
首席执行官Daniel Vitt博士倒是个明白人，表示：“这是临床试验设计的问题，如果重新设计，这个试验不会失败。”随后股价暴跌46.78%。看看公司这四年干的事，这试验没法不出问题，Immunic AG也破罐破摔，表示如果没有合作伙伴，溃疡性结肠炎这个适应症就做了，把精力放在MS适应症和另外两款产品IMU-935和IMU-856的开发上。Immunic AG发布的2021业绩报告很坦然，大方的在公告里表示，我们从未盈利，每年都在亏损，没有任何产品销售的收入，在可预见的未来也不会有这方面的营收。财务状况上，自公司子在2016年成立至2021年12月31日为止，总共筹集了约2.595亿美元的资金，而累计亏损已经达到1.969亿美元，其中仅2021年度的亏损就达到9290万美元。
也就是说，通过计算可得公司账面上的余额约为6260万美元，报告里披露的实际资产约为8690万美元，还不够一年的花销。
所以Immunic AG在2022年努力筹钱，终于在10月10日宣布，通过以4.34美元/股的价格发行和出售近870万股的方式筹集到了6000万美元的资金。随后，股价继续上涨，最高涨到了11.75美元，投资者乐开了花。但是还没等咧开的嘴合上，Immunic AG就披露了IMU-935治疗中度至重度银屑病患者的Ib期临床试验中期数据，分析结果显示，在经过4周的治疗后，两个治疗组里患者的银屑病面积和严重性指数(PASI) 减少的组平均值没有与安慰剂形成统计学差异，虽然治疗组的表现符合预期，但安慰剂组的 PASI 下降幅度大于预期。股价一落千丈，跌到2美元以下，从血赚2.5倍到亏掉一半仅用了10天时间。这种先融资后公布试验结果的方式，证监会看了都得说一句。Immunic AG的两个临床试验，尽管从技术上可以分析出很多问题，比如CEO自己承认的临床设计问题。因为一期临床是在健康受试者上进行的毒理测试，而进入二期之后选用的是真实世界的病人，他们长期服用皮质类固醇药物与IMU-838产生了此前未知的治疗干扰，致使试验失败。但这些问题都是可以避免的，在临床前分析中怎么会没做出病人常用药物与试验药物的相互作用呢？
本质上还是临床团队太拉胯，哪怕是研发团队做出了best-in-class的药物，也没打赢安慰剂。而开发策略上举棋不定，又让“适应症广泛”这一产品优势，变成了耽误试验进程的劣势。
再一次感叹新药研发的高风险，难怪会有药企专门挑选已经开发失败的药物“废物利用”，不知道有多少潜在的“重磅炸弹”，因为操作上的问题而变成“哑弹”呢。- https://endpts.com/immunic-shares-cut-in-half-as-biotech-dumps-ulcerative-colitis-after-phii-fail/
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- https://endpts.com/immunics-lead-ms-drug-hits-primary-and-key-secondary-endpoints-in-phii-but-questions-remain/
- https://www.fiercebiotech.com/biotech/dreaded-high-placebo-rate-hits-immunics-psoriasis-trial-causing-investors-flee
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