打败了降糖这个BOSS后，礼来Tirzepatide的「中国人群」数据还有哪些隐藏彩蛋？
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作者 | 辰公子
文章来源 | 药时代公众号
GLP-1的较量又升级了。
这种“躺在床上就能减肥”的降糖药，不仅牵动了普罗大众的心，也吸引了诸多药企入局，让GLP-1赛道顿时风起云涌。不过严格来说，“GLP-1类药物”的说法并不精确，随着GLP-1/GIP双靶点甚至GLP/GIP/GCGR三靶点药物不断进展，药物种类的细分也从研发端走到了临床。
在去年发布的2022版《ADA/EASD：2型糖尿病高血糖管理共识》中，新增了一类新的降糖药物类别GIP/GLP-1双受体激动剂，介绍里指名道姓地表示，说的就是首个且目前唯一获得全球批准的 GIP/GLP-1 双受体激动剂 Tirzepatide。
Tirzepatide可以说是近段时间最热门的药物，很难想象什么样的产品能被分析师给出520亿美元的预测峰值销售额，因此，在还没有获得中国人群临床数据的时候，Tirzepatide就已经在国内获得了众多期待。
而就在近日，又一项由北京大学纪立农教授团队开展的重磅研究SURPASS-AP-Combo[1]的结果公布，并发表在了《Nature Medicine》上，这是Tirzepatide在亚太地区进行的3期临床试验，受试者中83.4%为中国患者。
这个试验结果有很大的意义。往小了说，是 Tirzepatide 首次以中国 2型糖尿病患者为主进行的研究，证明了其疗效和安全性在中国人群和欧美人群是一样的。往大了说，是弥补了Tirzepatide全球尤其是体重偏轻的东亚人群的数据，对全球2型糖尿病患者都有重要价值。
在2020年的时候，司美格鲁肽的SUSTAIN China研究的结果就已发布。此次试验数据的公布，也让我们可以跨越时空，将中国患者使用两款产品的数据做一个间接对比。
接下来，让我们一起深挖Tirzepatide的各项数据，看看这次的临床试验，究竟有多少惊喜。
中国人群数据
司美格鲁肽 VS TIRZEPATIDE
先来看一下Tirzepatide的数据。
SURPASS-AP-Combo试验研究的是二线使用Tirzepatide的降糖效果，受试者均为接受二甲双胍治疗（联合或不联合磺脲类药物）后血糖控制不佳的2型糖尿病患者，共纳入917例患者（其中763例为中国患者，占比83.2%），4等分进入3个试验组和1个对照组，试验组为5、10、15mg的Tirzepatide，对照组为甘精胰岛素。
治疗时间40周，主要终点是10、15mg两个高剂量组治疗40周之后的糖化血红蛋白（HbA1c）的变化，次要终点也是以低剂量组血糖变化为主，还增加了体重变化和安全性标准。
结果如下：
两个高剂量组均有超过2.4%的HbA1c降幅；HbA1c <7%是各项指南里给出的血糖控制达标线，最高有86%的比例达标，都是非常惊人的数据，继续佐证了Tirzepatide的强大降糖效果。
作为对比，我们看一下司美格鲁肽在中国人群里的数据。
2020年10月，《Diabetes, Obesity and Metabolism》（糖尿病肥胖与代谢）杂志上发表了司美格鲁肽的3期临床研究SUSTAIN China[2]的试验结果。受试者有70%来自中国。
试验设计与Tirzepatide的SURPASS-AP-Combo类似，是研究二线使用司美格鲁肽的降糖效果，样本量868（中国人群605）。
分组挺有意思，2:2:1:1进入4组：司美格鲁肽1mg+西格列汀的安慰剂100mg；司美格鲁肽0.5mg+西格列汀的安慰剂100mg；司美格鲁肽的安慰剂1mg+西格列汀100mg，司美鲁肽的安慰剂0.5mg+西格列汀100mg。
虽然试验试验分了4组，但由于后两组都是西格列汀100mg，所以统计数据只有3组。结果如下：
这个结果挺有意思，除了1mg组的体重变化，中国人群的疗效数据全面优于总人群，叠加基线分析后优势更明显，或许与饮食习惯有关？中国人可能确实更容易从GLP-1受体激动剂、GIP/GLP-1双受体激动剂这类药物中获益。
下面我们把两款产品中国人群的数据拉出来，做个间接的头对头比较，每项指标里结果最好的用红色加粗表示了出来。
可以看到，除了HbA1c达标率，Tirzepatide在各项指标上都占据碾压优势。
不过达标率这个东西，其实跟入组基线有挺大关系，司美格鲁肽试验中国队列的HbA1c基线水平为8.1%，而Tirzepatide试验的HbA1c基线水平高达8.71%，这意味着同样是要达标，一个要降1.1%的HbA1c，另一个要降1.7%的HbA1c，难度相差了50%多，所以打平应该算Tirzepatide赢。
但毕竟试验方案、治疗周期、临床团队等条件不一样，只能用作参考。
Tirzepatide为什么这么强？
早在2021年发表的SURPASS-2[3]研究中，结果就已见分晓。
SURPASS-2在接受二甲双胍治疗后血糖仍控制不佳的成人T2DM 患者中，比较了 Tirzepatide 与“GLP-1受体激动剂”司美格鲁肽的疗效和安全性。
结果显示，相较于司美格鲁肽，Tirzepatide 的 HbA1c 降幅和达标率更高，最高可降低 HbA1c2.46%，司美格鲁肽 1 mg 为 1.86%。Tirzepatide 的减重效果也更优，最高减重达13.1%，司美格鲁肽 1 mg 为6.7%。
安全性方面，Tirzepatide 整体安全耐受，具有与 GLP-1受体激动剂相似的胃肠道安全性特征。
能否兼顾降糖与减重，对于一款糖尿病药物非常重要。
目前，非专业领域看待GLP-1等产品的方式与医疗专业人士其实有一些分歧。很多人对于减重的关注度越来越高，甚至将减重与降糖完全切割，认为降糖是患者的事，减重则是另一群人的事。
但站在临床角度，这二者可以说是关系颇深。对肥胖患者来说，不好好减重，未来患糖尿病的风险会大大增加；对于糖尿病患者来说，体重降低与良好的预后直接相关。
《ADA/EASD:2型糖尿病高血糖管理共识(2022)》[4]指出，体重降低5%-10%可改善代谢状况，降低10%-15%或以上可改善疾病，实现2型糖尿病缓解。体重每降低5%-15%，可改善心血管疾病危险因素——降低糖化血红蛋白、降低血压、提高高密度脂蛋白胆固醇。
Tirzepatide正是在这样的理念下设计而成，其作用的GIP和GLP-1两个靶点在降糖、减重两个目标上可以说相辅相成。
GLP-1全称胰高血糖素样肽-1，是一种肠促激素，在高血糖和正常血糖下可以抑制胰高血糖素分泌，2型糖尿病的患者GLP-1的效应显著降低，使用GLP-1受体激动剂可以部分恢复其功能。
GIP全称葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，与GLP-1不同，GIP具有双重功能：在高血糖状态下具有胰高血糖素抑制特性，在正常血糖和低血糖状态下具有促胰高血糖素作用，因此GIP的潜在额外获益是防止低血糖。在另一方面，GIP具有一定的脂肪分解作用。
GIP与GLP-1能够协同促胰岛β细胞分泌胰岛素，发挥葡萄糖浓度依赖性的降糖作用；此外，二者还能改善胰岛β细胞功能，改善胰岛素敏感性；GLP-1能够延缓胃排空，发挥综合降糖作用。
正是这样卓越、互补的机制，让Tirzepatide展现出了惊人的效果。Tirzepatide能够选择性结合并同时激动GIP和 GLP-1两种天然肠促胰素受体，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素第一时相和第二时相分泌，并降低胰高血糖素水平；Tirzepatide可减少异位脂肪沉积，多重机制改善胰岛素抵抗，并可以延缓胃排空，减少摄食量。
事实上，Tirzepatide带来的临床获益还远不止降糖和减重两个方面。
为什么降糖药研究了一百多年，还在不断更新？因为我们的治疗理念仍在不断进步，糖尿病与其他代谢性疾病经常共病发生的概念越来越普及，对药物的要求也就相应越来越高。
降糖不忘弱化心血管风险
糖尿病是代谢性疾病，对病程长的糖尿病患者来说，血糖不应是关注的唯一重点。
早在2001年，美国国家胆固醇教育计划 (NCEP)成人治疗组 (ATP)指南就提出，在所有成人个体中糖尿病为冠心病的“等危症”，即：单独糖尿病和单独冠心病的患者，在10年内发生心血管事件的风险相当。
全面把控心血管危险，需要综合考虑腹型肥胖、高血糖、高血压和高血脂多种因素。这些获益在Tirzepatide的SURPASS-AP-Combo试验里，都有了。
腹型肥胖被认为是心血管危险的最重要驱动因素，SURPASS-AP-Combo 研究中 Tirzepatide 组腰围最高降低 了7.6 cm。
血压方面，Tirzepatide 组的收缩压较基线降低7.3 mmHg，舒张压降低4.0 mmHg。研究显示，收缩压每降低5 mmHg，可使重大心血管事件的相对风险降低约10％。
血脂方面，治疗40周时，Tirzepatide 15mg组患者甘油三酯降低最高达29.8%；总胆固醇降低4.77%；非高密度脂蛋白胆固醇降低9.63%；极低密度脂蛋白胆固醇降低28.6%；同时升高高密度脂蛋白胆固醇8.51%。
贴个原图，可以看出，效果比较显著。此外，Tirzepatide在改善脂肪分布方面也曾有过优秀表现。在2022年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上，礼来公布了SURPASS-3 的MRI子研究，这是一项评估Tirzepatide对2型糖尿病患者体脂分布有利影响的研究，令人印象深刻。
体脂分布与减重涉及的概念不完全一样，其重点在皮下脂肪（SAT）和内脏脂肪（VAT）的组织分布。
众所周知，胖分两种：外周肥胖和腹型肥胖。
外周肥胖的人胖在表面，一捏一把肉，即SAT高；腹型肥胖的人则是胖在肚子，经常挺着“啤酒肚”，一捏却捏不起多少肉，因为脂肪藏在了肌肉后面，堆积在内脏上，即VAT高。
VAT在2型糖尿病等代谢性疾病的发展中起到主要作用，与2型糖尿病并发症的发生也密切关联。相关既往研究表明，与SAT相比，随着VAT四分位数的增加，高血压、空腹血糖受损和代谢综合征的患病率呈线性显著增加，控制VAT的产生及降低，是临床上控制、治疗代谢性疾病的关键所在。
在SURPASS-3 MRI子研究里，研究者专门用MRI技术对患者的Tirzepatide和德谷胰岛素对患者肝脏脂肪（LFC）、VAT以及腹部皮下脂肪组织（ASAT）进行了评估。结果如下：
治疗52周后，Tirzepatide显著降低了患者的VAT质量，而接受德谷胰岛素治疗的患者的VAT质量反而有所上升。
想减肥的朋友们又多了一个选择Tirzepatide的理由。
结语
从无数B站、小红书等社交平台上高流量的减肥经验帖中能看到，大部分人心中都藏着减肥的欲望，刘畊宏爆火的那段时间，单月涨粉5000万，如果有人在做减肥药市场分析的话，这就是5000万个潜在的用药群体。
但对于一款降糖药来说，糖尿病患者才是基本盘。
我国是全球最大的糖尿病人口国，预计有超过1.4亿确诊糖尿病的患者，还有几千万糖耐量受损的“预备队”，发病率逐年增加。对于我们来说，一款匹配现有糖尿病管理理念，在降糖、减重、护心、保肾方面都有出色表现的药物意义重大。
在礼来的官网上，除了降糖减重，还有12项Tirzepatide的临床试验计划披露，Clinicaltrials上共有54项含有Tirzepatide的试验，涉及NASH、心衰和OSA（阻塞性睡眠呼吸暂停）等代谢性疾病。
可以预见，GLP-1/GIP双靶点受体激动剂还有很长的路要走，去年9月已在国内递交上市申请的Tirzepatide，大概率是率先登陆国内市场的产品。
Tirzepatide究竟能搅动多大的市场，很让人期待……
参考资料：
https://doi.org/10.1038/s41591-023-02344-1
https://doi.org/10.1111/dom.14232
DOI: 10.1056/NEJMoa2107519
https://news.medlive.cn/endocr/info-progress/show-192467_46.html
https://clinicaltrials.gov/
礼来官网
其他公开资料