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这个口子终究还是开了？ 时间倒回到今年10月初的一场FDA肿瘤学药物咨询委员会（ODAC）上，与会专家们出现了较大的分歧。争议点在于，一款儿科罕见肿瘤药物希望仅通过单臂试验取得批准，而此前没有任何肿瘤药物通过单臂试验取得批准的先例。但考虑到儿童患者的招募难度巨大且相关药物紧迫的研发与临床现状，这样的请求也合乎情理…… 经过漫长的6小时讨论，最终专家以14:6的投票结果，支持US WorldMeds的在研疗法IWILFIN（主要成分是eflornithine，即依氟鸟氨酸）在降低高危神经母细胞瘤儿科患者复发风险方面的疗效。 2023年12月13日，FDA宣布批准依氟鸟氨酸用于成人和儿童高危神经母细胞瘤患者。 一度停产的失败药物
依氟鸟氨酸是一度“失败”的肿瘤治疗药物，由赛诺菲的前身安万特开发。尽管最早被开发于肿瘤治疗，但临床数据不佳，反倒是由于发现可以突破血脑屏障，杀灭寄生在脑部的锥虫，在1990年正式获批用于治疗非洲锥虫病（一种几乎只在非洲发生的寄生虫病，特定种类的锥虫会在脑部寄生导致患者昏迷）。 1995年，安万特因利润稀薄决定停产依氟鸟氨酸，上千万非洲民众顿时无药可用。但同一时期，媒体发现在一款用于治疗女性面部多毛症的“除毛霜”中仍有依氟鸟氨酸成分——贫困国家的救命药没了，发达国家的女性却在用它当除毛霜，在当时引起了轩然大波。（其实也有点冤，女性面部多毛症也是一种疾病，并不能简单看作是用于美妆的化妆品……） 在无国界医生组织的协调以及社会压力、公众关注之下，赛诺菲最终与世卫组织签署协议，坚持生产依氟鸟氨酸的抗寄生虫病剂型到2006年。随着新一代寄生虫病治疗药物上市，依氟鸟氨酸几近退出历史舞台，但依然有极少数药企仍在开发其抗肿瘤潜力。 本次专家咨询委员会的主角——US WorldMeds正是其中之一。 做外部对照试验？FDA说的……
IWILFIN原先由Panebla开发，本次被批准用于降低成人和儿童高危神经母细胞瘤 （HRNB） 患者的复发风险，批准基于Study 3b研究（NCT02395666）。尽管该项试验已从2012年启动，但直到近两年才基本完成，算起来整个临床试验时间跨度长达10年。 因为这项临床试验的患者入组实在是太难了，尽管说神经母细胞瘤是婴幼儿及儿童患者最常见的恶性肿瘤之一，但是会在儿童时期发病的恶性肿瘤本来就不常见，在美国、欧洲均被认定为罕见病，如果再细化到高危神经细胞母细胞瘤这一分型，患者就更少了。 而且IWILFIN是一个用来降低复发风险的药物，试验设计中就要求患者每日服药2次，至少持续2年以上，患者入组意愿很低，随访时间也极长。对于一家中小型Biotech而言，想要招募并跟踪大量合适的患者实在是分身乏术，以至于十年时间只入组了一百多名患者…… 不过也有好消息：试验的初步分析结果高于预期。 2015年的时候，FDA还在要求进行随机对照试验，但到了2018年，FDA提出建议：要不你们做开放对照试验吧？
在FDA的建议下，IWILFIN开始进行开放对照试验，外部对照组纳入的是来自ANBL0032研究试验组的1241例患者。
ANBL0032试验是一个规模庞大的试验，评估与单用顺式维甲酸的标准方案相比，使用dinutuximab、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、白细胞介素-2和顺式维甲酸的疗效和安全性。外部对照试验数据充分，又能细分出多个亚组，理论上是可以筛选出来合适的数据与Study 3b组进行对照的。 2020年，FDA审查了两组试验数据，认定试验合理可行。 剧变2022
但就在2018年之后，另一件“史无前例”的行业大事件彻底改变了FDA对肿瘤单臂试验的态度：2022年的一个回顾性分析发现，有4款已上市的PI3Kδ抑制剂可能引起毒性而缩短血液瘤患者的预期寿命，这些药物均通过单臂试验获得了FDA的加速批准，结果在药物取得了明确的ORR（客观缓解率）前提下，居然出现了OS（总生存期）缩减的情况，说明PI3Kδ抑制剂可能有超乎意料且尚不明确的药物毒性。 PI3Kδ事件让FDA大为震惊，ODAC也以16票赞成，1票弃权的压倒性票数认为：未来PI3K抑制剂在血液瘤中的适应症批准，需要活性药物的随机对照数据支持。 本事件还波及了其他在研肿瘤药物，此后FDA对于单臂试验和加速批准的态度明显谨慎了许多。如果是2023年的FDA，想必也不会再提出“可以采用单臂试验寻求批准”的建议。 但近乎同期，IWIFIN的单臂试验已经在FDA的指导建议下完成。临床数据显示，如在患者接受免疫治疗后每天服用IWILFIN2次，至少持续两年，则四年后治疗组患者的EFS（无事件生存期）为84%，而外部对照组为73%；接受IWILFIN治疗的患者中有96%存活，而外部对照组为84%。这相当于复发风险降低了 52%，死亡风险降低了 68%。在确认外部对照研究设计结果的额外分析中，复发风险降低范围为57%至41%，死亡风险降低范围为71%至55%。在方案预设的主要分析中，EFS的危险比（HR）为0.48，OS的HR为0.32。
单臂也OK？
2023年10月的这场专家咨询委员会就是解决这个问题的。 1.关于临床试验：IWIFIN的外部对照研究结论是否可靠？IWIFIN的临床试验结果够不够硬？会不会出现预期之外的风险？IWIFIN能否通过本次试验结果获得完全批准？ 2.关于该不该让只有单臂试验的肿瘤药物通过批准：会不会产生示范效应，导致“滑坡”？ 先解答第一部分问题，FDA肿瘤疾病办公室跨学科团队负责人Diana Bradford博士表示，由于高危神经母细胞瘤的特殊性（“儿科+罕见病”，能有愿意开发药物的药企就不错了），临床需求缺口巨大，影响了当时FDA对使用外部对照试验设计的意愿。但客观上Study 3b和ANBL0032的各类试验特征必然会存在差异，不管是人种比例、经济条件都不一样，从诊断到药物干预、患者入组时间也存在差值，临床上两端的治疗效果也难以界定。
但客观上Study 3b和ANBL0032的各类试验特征必然会存在差异，不管是人种比例、经济条件都不一样，从诊断到药物干预、患者入组时间也存在差值，临床上两端的治疗效果也难以界定。
为了弥补这种差异，不但排除掉了受试组和对照组差距较大的患者，还采用了“1:3”的入组方式，让一名使用IWIFIN的受试者对应了三名外部对照组，并且通过多种替代统计方法对试验数据做进一步分析，得出了额外分析结论，在分析上已经尽力了。
但最重要的决定因素还是Study 3b的试验终点比较硬。IWIFIN为了寻求完全批准，主要终点是EFS，次要终点是OS，已经得出了比较明确的复发风险、死亡风险。这是IWIFIN与δ抑制剂此前的失败最大的不同，PI3Kδ抑制剂当时依靠ORR获得加速批准，无法保证患者的长期获益，埋了个炸雷。 再加上依氟鸟氨酸毕竟也是个应用了30年的老药，向非洲锥虫病发病地区发放的也是口服剂型的依氟鸟氨酸，虽然每日服用的剂量和持续用药时间不一样，但药物毒性与不良事件发生率已经比较清晰了，基本上可以确定耐受性通常良好，毒性在可接受范围之内。 真正的问题不在于药物
尽管与会专家依然存在普遍顾虑，但是在患者获益的权衡与FDA表现出的支持态度下，药物与临床试验的份内事可以勉强过关。 但真正的忧虑在“应不应该获批”本身 ，用FDA肿瘤疾病办公室临床审查员Elizabeth Duke博士的话解释，就是“FDA此前从未依靠单一的外部对照试验来支持肿瘤学领域的批准”。 单一试验、单臂、外部对照、开放标签。本次试验设计的漏洞太多，极有可能会造成严重的临床试验偏倚性问题，试验药物的临床结果可能会被过分夸大。 今年安进的FIC KRAS抑制剂sotorasib在寻求完全批准时就由于开放标签设计导致了对照组患者大量脱落，数据分析人员也极有可能夸大了KRAS抑制剂的疗效，并贬低了对照组的效果，导致试验数据完全不可取信，基本上整个试验是作废了，ODAC会上以2:10的高票反对结果，通过了sotorasib的确证性临床试验不能被可靠解释的结论。 如果有这么大纰漏的临床试验设计都可以取得批准，就算是特事特办，那该如何让后续的临床试验保持一致性？难道说只要叠满“儿科+罕见病”用药的buff，就可以做单臂试验？特别是FDA已经反复强调过肿瘤临床试验设计问题，大家伙都谨小慎微着呢，这款药就这么大咧咧过了审批？还是说，就因为临床设计是FDA指导过的，这样的试验设计就可以接受了？ 因此在投票环节，仍有六名专家投出反对票。能够让在大多数情况下都会把“患者获益”放在考虑首位的专家咨询委员会产生如此之大的分歧，只能说所有人都在担忧甚至是恐惧，如果让IWIFIN获批，可能会产生不可估量的“滑坡”效应。 想让FDA“嘴硬”，还得自己争气
现在，我们终于知道了结果，IWIFIN成为了首个以“单一的外部对照试验”获得FDA完全批准的药物，不再需要其他确证性试验。 很大程度上，FDA是在为自己之前的允诺埋单，但是能让FDA作出如此之大的努力，也得是IWIFIN、Panebla和US WorldMeds都比较争气。 不单是临床试验终点够硬，而且自始至终两家药企都不糊弄临床试验，用严肃的数据分析给了FDA说服专家咨询委员会的底气。再加上依氟鸟氨酸的安全性经过了长期时间验证，本次临床试验中出现需要减少剂量或者停药的情况也比较少，且是一个阻止复发的药物，哪怕说疗效不够理想，也还在可以接受的范围内。 但这么多要素能够累积在一起，其实也是有一些运气因素在内的。如果之前再“懈怠”一点，把EFS的主要终点也省了，如果不是依氟鸟氨酸，如果不是辅助治疗药物，如果…… 所以不应该把IWIFIN完全视作是一个“开了先河”的药物。FDA之后极大概率继续保持对单臂试验的严格审查态度，坚持不松口，完全把IWIFIN当作是处理历史遗留问题特事特办，那么就形成不了“滑坡”。 破窗效应是很可怕，但如果这扇窗还没装到屋子上，那破了也就破了。 年少无知犯下的错当时觉得像是一剂空枪，若千年后发现那颗子弹实实在在的打在了自己身上。 二十多岁偷的懒，终会成为三十岁困住自己的城墙。
2023年7月， Panbela宣布以950万美元的总价剥离IWIFIN给WorldMeds ，Panbela不但无法获得销售分成，部分里程碑付款还要达到销售额目标后才能取得，在药物上市前夜，这家公司再次变回临床阶段biotech。
光是Ⅲ期临床试验就做了10年，居然就卖了950万美元，不知道是不是对销售市场完全没有信心，还是说公司极度缺钱，总之有点不太能理解……
参考资料
Panbela Therapeutics to Receive a Total Up to $9.5 Million for Divestiture of Assets within Eflornithine (DFMO) Pediatric Neuroblastoma Program to US WorldMeds US WorldMeds Announces FDA Approval of IWILFIN™ (eflornithine) to Strengthen Fight Against Aggressive Childhood Cancer
Anti-GD2 Antibody with GM-CSF, Interleukin-2, and Isotretinoin for Neuroblastoma-NEJM
FDA approves eflornithine for adult and pediatric patients with high-risk neuroblastoma | FD
Preventative Trial of Difluoromethylornithine (DFMO) in High Risk Patients With Neuroblastoma That is in Remission - Full Text View - ClinicalTrials.gov
其他互联网公开参考资料