又两家药企挤入这个全球患者至多不超过五万名的罕见病赛道，小分子、siRNA、ASO药物乃至基因疗法在这个微小且不受关注的领域涌现。对于转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性病变（ATTR疾病）患者而言，有机会“多药可医”确实是不幸中的万幸。美国FDA于本周四宣布，批准阿斯利康和Ionis Pharmaceuticals开发的反义寡核苷酸（ASO）药物Eplontersen上市，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病神经病(ATTR-PN)。这也是阿斯利康旗下首款得到FDA批准的ASO疗法。ATTR疾病大体可以分为两大类。一种是ATTR-PN，全球已有五款药物上市；一种是ATTR-CM（转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性心肌炎），目前仅有辉瑞的Tafamidis获批该适应症。比较尴尬的是，后者的患病人数是7~50倍（由于罕见病确诊困难，统计难度大，各文献提供的全球患病人数有较大差异）。也就是说，最大的蓝海市场目前仍是一家独占，包括Ionis/阿斯利康在内的其他药企，却只能分得半碗残羹。2022年，Tafamidis全球销售额达24.47亿美元，独占该适应症的商业带来的巨大商业价值显而易见。想要破局，关键还是在于能否成功扩展标签到ATTR-CM上，但有Tafamidis“珠玉在前”，后续药物想要顺利获批并不容易，今年Alnylam已经吃了一次大亏。2023年9月14日，FDA专家咨询委员会以9:3的高票通过了“Patisiran（全球首款siRNA药物，也是Alnylam推出的首款治疗ATTR相关疾病的药物）治疗ATTR-CM的益处大于其风险”，但也在会上普遍表达了对Patisiran的担忧，专家委员会的认同更多的是从ATTR-CM的治疗药物缺乏的角度出发，觉得“聊胜于无”。然而专家咨询委员会的说辞未能打动FDA。2023年10月8日，Alnylam收到CRL，宣告挑战失败，并放弃了对Patisiran适应症的后续开发。FDA指出的主要问题是Patisiran的疗效薄弱且难以看出患者的实际获益，其Ⅲ期临床试验选定的主要终点（KCCQ）和次要终点（6WMT）只能侧面印证患者的体能和生活状况有所改善，且改善得还不多。对于一个往往确诊即是死亡宣告的可致死疾病而言，硬终点还得是延长患者总生存期，并降低相关恶性事件（如因病住院等）的发生率。Tafamidis的临床试验为了排除争议，选定的主要终点就是受试者30个月时的全因死亡率和心血管住院时间，KCCQ、6WMT只是次要终点，直接证明了患者只要使用Tafamidis就能延长生命，降低因病住院风险。最终得到了FDA的放行。Alnylam的试验设计很大程度受到了商业化的影响，具有赌博性质，实际上对自己试验的缺陷心知肚明，其开发的新一代ATTR疾病治疗药物Vutrisiran的ATTR-CM临床试验HELIOS-B上选择的主要终点终于和Tafamidis保持了一致。现在，一样的问题也摆在了阿斯利康与Ionis面前。最乐观的预计将会是——Eplontersen取得成功后，ATTR-CM也将迎来小分子、siRNA、ASO三足鼎立的时代。
Ionis是最早布局核酸治疗领域的药企之一，但却在数十年中因为种种原因被其他药企超越。目前提及核酸药物往往首先想到的也是后来居上的Alnylam，而不是Ionis，虽然二者的研发方向不同，但也常被拿来一起比较。好在一路坎坷的Ionis有着坚定的支持者，阿斯利康和Ionis就有着比较深厚的合作关系。尽管阿斯利康与Ionis的合作也遭遇过挫败，比如说2022年9月，PCSK9 ASO药物AZD-8233很可能基于商业考虑在Ⅱb期临床试验达到主要终点的情况下终止了后续开发，但也算是苦尽甘来，终于让阿斯利康在ASO药物领域沐浴曙光。此外，2023年9月，罗氏也与Ionis达成许可协议，获得了Ionis两款未公开的临床前阶段在研药物，适应症为阿尔茨海默病和亨廷顿病。参考资料：
AstraZeneca, Ionis Get FDA Approval for hATTR-PN Therapy-Biospace
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