火视212|sangamo再次突破：永久治愈单基因的遗传性疾病

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摘要

众所周知，单基因缺陷病很难治愈，从血友病、地中海贫血症、镰刀型贫血、到HIV引起的免疫细胞缺陷都是医疗史上的难题。如今，基因工程的发展为我们治疗基因缺陷打开了一扇门，门里的世界妙趣横生，Sangamo就是第一个勇敢进门的智者。

公司简介

Sangamo公司是一个运用于临床的生物制药公司，专注于DNA结合蛋白的研究、开发和商业化设计。它们开发的锌指DNA结合蛋白（ZFP）已经是全球基因缺陷治疗的佼佼者。他们的技术平台已经应用在多个领域：

• 人类的治疗

• 高价值研究工具

• 转基因动物

• 蛋白质制造的细胞工程

• 农业

核心技术

Sangamo 有几个锌指蛋白治疗下开发的程序。通过在DNA水平上处理的技术，让Sangamo能够永久的治愈单基因的遗传性疾病，在这之前，没有任何药物能够达到这个效果。

公司使用工程锌指来转录DNA结合蛋白因子（ZFP-TFS），通过上调（激活）或下调（抑制）基因的表达，来达到治疗的效果。此外，它也使用锌指核酸酶（ZFN）插入或敲除基因，来治愈由单基因缺陷引起的疾病，所以称为“单基因病”。

Sangamo正研发ZFP的疗法，计划包括：血红蛋白病，β-地中海贫血、镰状细胞病、郡亨廷顿病。

产品情况 

一、HIV/AIDS (SB-728) 

sb-728是一种ZFN编码CCR5基因修饰的方法，这种基因是HIV感染免疫系统细胞的主要辅助受体。Sangamo的第一个应用是：自体zfn-ccr5-modified T细胞产品（SB-728-T），这是该公司在人类免疫缺陷病进行的第2期临床试验评估（HIV）。

该公司还有一个进行一半的计划，那就是调查ZFN介导，一个关于造血干细胞和祖细胞（HSPC）在COH中的秘密。zfn-ccr5-modified干细胞产品，能在电穿孔的作用下，将mRNA转化为ZFN。

临床试验则是由加利福尼亚再生医学研究所支持（CIRM）Sangamo公司获得最佳战略伙伴奖，奖金560万美元，就目前市场来看，用SB-728 来治疗艾滋，拥有广阔的前景。

二、 血红蛋白增加（镰刀型贫血和地中海贫血）

1.遗传性贫血的治疗

由编码蛋白基因的突变，会导致一系列的血液遗传疾病，如镰状型红细胞贫血症（SCD）和β-地中海贫血。Sangamo公司的科学家利用ZFN介导基因来校正原代细胞的基因突变，这样也许有望治愈遗传性疾病。而Biogen公司则作为他们的合作伙伴，研发一种ZFN介导基因的敲除方法，主要用于造血干细胞和祖细胞（HSPC），来更好的治疗β-地中海贫血症。

2. 目前的治疗方法：骨髓移植法（BMT）

骨髓移植（BMT），是将造血干祖细胞从一个“匹配”的相关供体转移到异体的治疗方法。然而，这种疗法有着匹配供体稀缺、移植物抗宿主病（GVHD）等很大的风险。

3.基因疗法与骨髓移植共同运用相辅相成

Sangamo的方法消除了需要匹配的供体和急性或者慢性移植物抗宿主病的风险。该方法未来也许能将SCD和β-地中海贫血一次性永久的治愈。该方法是：通过基因组改造的造血干细胞，分离并随后返回到同一病人的体内（即自体移植，HSPC）。

Sangamo公司正在研发以锌指蛋白为治疗基础的SCD和β地中海贫血治疗方法，科学家利用ZFN介导的基因组编辑技术对患者自身的造血干细胞（自体）进行编辑。现在已经证明：自然发生的胎儿血红蛋白水平增加是由于SCD和β-地中海贫血等疾病。SCD和β地中海贫血疾病会在婴儿出生后几个月变现出来，因为他们的自身条件缺乏，病人无法完成γ-球蛋（胎儿阶段所需）到β珠蛋白（成人所需）的转化。

在造血干细胞中，Sangamo的基因组编辑技术可用于破坏红系特异的“增强子”基因组中BCL11A的表达，虽然这是必不可少的表达，但是常常出岔子。根据研究，发现是一个关键的转录调节开关从在控制：功能γ-球蛋到β珠蛋白的转变。敲除剂能减少或消除BCL11A表达，使治疗胎儿球蛋白能够持续生产。

三、血友病

血友病，一种罕见的出血性疾病，血液无法正常凝结，是单基因遗传病（由一个基因遗传缺陷引起的疾病），大多发生在男性。血友病患者血发作后，往往导致关节疾病，如关节炎。最常见的疾病形式：血友病A，是由凝血因子VIII（FVIII）的缺陷引起；血友病B：凝血因子IX（FIX）的缺陷而导致。

目前血友病患者的标准治疗是：规律的灌注重组凝血因子或血浆浓缩物来代替凝血因子的缺陷。这些疗法昂贵，而且携带传播性疾病，如肝炎和其他传染性病毒。

Sangamo公司的治疗方法：使用ZFN技术让公司有两种方法：一种为新的凝血因子VIII或IX基因正确复制到正位点，使我们的体内蛋白质置换平台（ivprp）正常运；另一种为校正致病突变的内源性复制因子VIII或IX基因。

该公司已经公布的数据表明：直接在小鼠静脉给药，修正的人凝血因子IX，能通过肝脏AAV的疾病编码。其ivprp方法的临床前研究表明：因子IX治疗可以在非灵长类中以剂量依赖的方式产生（NHPs），循环白蛋白水平无显著性改变。在对老鼠的研究也显示出稳定的因子IX生产超过1年。Ivprp的设计，将成为永久修正血友病缺陷基因的方法，或者减少或消除替代蛋白质和凝血因子产品需要长期注射的硬性需求。预计在2016年下半年上市。

领导团队

CEO：爱德华兰菲尔（1995年开始担任生物科技公司高管，富有经验，学习生物化学出身）

执行副总裁，研究和发展执行官：杰弗里尼科尔

CFO：沃尔夫

CMO：Dale Ando，医学博士

公司名称：Sangamo

公司地址：美国

公司网址：：http://www.sangamo.com/

融资情况：曾获得加利福尼亚再生医学研究所560万美元的支持，现在为上市公司，今日股价为：

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火视观点

作为第一代基因编辑技术，ZFN技术发展时间相对较长，已建有ZFN库，能够识别多种DNA序列，但其构建繁琐。

Sangamo公司作为老牌的ZFN技术公司，目前已完成了三项HIV的临床试验项目，另外还有多个HIV、粘多糖病I 型、血友病B型等项目正在试验中，相信在不久的将来，Sangamo公司能够带给我们关于ZFN基因编辑技术的临床效果，而这临床效果也将影响到ZFN技术是否会被CRISPR技术取代，还是继续齐头并进发展，迎来新的技术突破。

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