火视220|Pacific Biosciences：NGS的强劲对手
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康奈尔大学是个学霸集中营，截止2015年，51位康奈尔大学的校友或教职工曾荣获诺贝尔奖，2位康奈尔的教授曾获图灵奖、1位曾获菲尔兹奖。最重要的是，除了搞学术很在行，这些校友也很会赚钱。截止2015年，在世界大学依亿万富翁校友数量（Billionaire Alumni）排名中高居第7位。
但是在这样的一个充分具备科学家大脑和精英眼光的大学里，出了史上最悲催的研究员Steven Turner。十几年前，他和好基友Jonas Korlach萌生了通过纳米孔进行基因测序的想法。
其实这个想法很多人都想过，自然界中真核生物DNA复制的速度达几十个核苷酸/秒，速度比Sanger测序快了几万倍，能实现的话，就是一次DNA测序研究的新突破啊。
但是想要像天然DNA复制一样准确快速，一个很大的挑战是如何在不影响聚合酶活性的前提下实时观察DNA合成。这个真的太不简单了，因为DNA聚合酶的直径只有15 nm，假设一根头发的直径为0.05毫米，把它径向平均剖成5万根，每根的厚度大概是1nm，你要研究一根头发的0.00003分之一？很多人都绝望了......
所以这是一个涉及酶学、表面化学和检测光学的多学科难题。但是Turner将半导体加工、光子学与生物技术结合起来研发出新一代的测序仪，技术攻克了啊！于是受着校风影响，Turner决定创业当老板！
但是Turner和所有伟人一样，走上了怀才不遇的套路。好不容易解决了技术问题，却没人肯投资。没办法，Turner只能和他老婆赔上了所有的积蓄自己贴钱维持公司的运营，而公司一整年的收入都达不到这个数字......更惨的是，这家公司后来还是因为资金匮乏而倒闭了......
但是Turner并没有停止研究工作。2003年1月，他的一篇描述测序仪样机的文章登上了《科学》的封面。这也吸引了加州门洛帕克市达维多风险投资公司（Mohr Davidow Ventures）的合伙人埃里克森给他投资了550万美元。
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拿到钱的Turner从康奈尔大学辞职，之后搬到西部创立了Pacific Biosciences公司。十几年过去了，公司的第一个科学仪器“PacBio RS”终于出世，在2010年底发布给了11个客户，当时的样机可以在15分钟内完成对数百万基因组的测序，同样的工作量如果用普通测序仪来做，则要耗费几天甚至几个星期。
紧接着第二年，产品就进行了商业发布。至此，Turner终于走上了康庄大道，过了两年，他们又迭代了产品，发布了新版本测序仪器PacBio RS II。它能读取比原来的仪器更长的序列并提供更高的吞吐量。
二代测序其实问题还有多，比如大量数据不好拼接、检测变异假阳率高、稀有突变不好发现、高GC含量区域无法跨越、无法准确测定高度重复的片段等问题。随着对于单分子测序的应用研究越来越多，特别是利用单分子测序对肿瘤的研究或许可以对行业产生突破性的影响。
在2015年9月，Pacific Biosciences又宣布推出一个新的测序仪器Sequel System，新产品基于单分子实时测序（SMRT）Single Molecule, Real-Time技术，相比15万zero-mode 波导的PacBio RS II，该测序仪器增加了100万zero-mode波导的容量。
比起上一代PacBio RS II ，容量高出了7倍。但是体积却只有它的的三分之一，关键是价格只有PacBio RS II的一半。
PacBio RS II VS Sequel System
它的优势在于读长超长，能全面解读遗传变异，且高单分子分辨率能够确保测定出稀有变异及其频率，独有的动力学信息能更直接深入研究表观遗传学中的各种碱基修饰，简便快捷的流程能快速及时完成相关项目。
他们的测序系统有高性能的光学特性、自动化液体处理和直观智能的操作系统，能提供当今测序市场领域最长平均阅读长度、最高一致性精度的测序技术，提供包括遗传变异的全谱基因组、转录组和表观基因组的最全面的视图。
不仅如此，PacBio的测序仪还可用作超级显微镜，因为它能够对除基因之外的其他物质进行测序。例如，许多病毒都是由核糖核酸（RNA）构成的，PacBio产品可以对RNA进行直接测序，让研究人员更好地了解病毒毒性的差异。
此外，斯坦福大学的研究人员还利用其测序仪来观察核糖体，对核糖体更深入的了解是研制新型抗生素的关键，约有1/3的抗生素可以成功地破坏病毒合成蛋白质的功能。目前，PacBio的二次分析生物信息学产品“SMRT分析”是开放资源。
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NGS市场格局已经基本确定，大量的中下游公司布局在逐渐加强，对技术的掌握，对渠道的掌握以及控制都在不断加强，公司在六轮融资中筹集了近4亿美元的风投资本，2010年它成为资本最雄厚的初创公司之一，并在当年10月上市。主要投资者包括Mohr Davidow风投、Kleiner 、Perkins、 Caufield & Byers、Alloy 风投和威康信托基金。
单分子测序推出以后势必也会面对NGS的强烈竞争，如果想全面的吃掉NGS的市场份额或许比较困难，但是与NGS进行差异化的临床应用或许是个不错的机会。
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