火视244|Celltrion：走向世界的模仿艺术

摘要

Celltrion是全世界第二大单克隆抗体生产企业，在欧洲、亚洲拥有得天独厚的市场，拥有31个国家的销售权，并早在2008年就到中国布局。放眼全球的目光，灵活变通的模仿是Celltrion成功的关键。

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昂贵明珠

克隆抗体药物是生物医药领域中最耀眼的明珠。该类药物具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，代表了药品治疗领域的最新发展方向，并且在抗肿瘤和自身免疫系统缺陷治疗领域得到了有力的推广。
与化学合成药物相比，生物医药是更复杂的晶体结构，它的制作成本和难度，可想而知，打个比方：如果制造化学药物是制造自行车，那么生物医药就是制造飞机。

客观分析后你会发现：尽管生物制剂可以对患者有积极的治疗效果，但这种药物高昂的成本却对医疗系统造成了相当大的负担，并且也限制了患者的使用，单克隆抗体药物似乎只有“贵族”才能使用。

专利悬崖

生物类似药有降低医疗服务成本的潜力，尤其是造长期治疗的药物方面。生物类似药有助于更多患者得到更早的治疗。事实也是如此，西班牙巴塞罗那举办的第十届European Crohn’s and Colitis Organisation’s (ECCO)年度会议上的预算影响分析报告，仿制药物预计五年共能为这三个国家节省从7600万到3.36亿欧元不等的费用，而且，单克隆抗体生物类似药有望贡献最大的节省额度，预计在18亿到204亿欧元之间。

随着生物医药领域专利悬崖的临近，世界各大生物医药公司都开始纷纷关注仿制药市场（模仿别的公司制造的药）。去年，由于Humira和Herceptin等畅销药专利保护相继到期，全球仿制药市场份额增至达到了13亿美元之多，而2018年将有一大批畅销药物失去专利保护，据此分析人士预测2020年这一市场将激增至350亿美元。

模仿之路

Celltrion是全世界第二大单克隆抗体生产企业，在研究单克隆抗体药物和仿制单克隆抗体药物方面，它具有极其出色的表现。

公司信息

公司名称：Celltrion公司网站：http://www.celltrion.com/EN/index.asp所属行业：生物制药公司类型：上市公司总部地址：韩国公司规模：100-5000人创立年份：2002年

在欧洲、亚洲拥有得天独厚的市场，拥有31个国家的销售权，并早在2008年就到中国布局。放眼全球的目光，灵活变通的模仿是Celltrion成功的关键。

“模仿”副总裁

张哲如博士, 现任韩国Celltrion生物医药公司研发副总裁。 他有超过20年在国际生物医药产品研发和注册的经验。曾在美国施贵宝（BMS）生物制药部，美国强生生物制药任职。他曾参与了二十多个生物医药开发项目，包括治疗性蛋白和单科隆抗体的结构测试，工艺研发支持，质量标准制订，质量控制，临床申请和新药上市申请的文件准备，起草及与多国注册机构的协调和沟通工作。

他曾参与研发的几个治疗性蛋白,，及单科隆抗体新药已陆续在近年上市， 包括BMS 的 Orencia，Nulojix 治疗性蛋白，强生制药的Remicade 第二代产品Simponi，和 Stelara 单抗。 
在现任工作，张哲如博士负责和参与了生物仿制药产品开发的全过程，包括从 临床前的研发 , 制剂设计，分析开发，工艺的研发及放大，动物实验，临床研究，从研发到大规模生产的转换，以及上市申请等。
他负责研发的单抗仿药刚在韩国上市，并已进入欧盟后期审批阶段（欧盟首个待批单抗生物仿制药）。该产品现已向全球逾百个国家提交了注册申请。

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生物制药

1、Herzuma

外表是白黄色的冻结干燥粉末，主要功能是治疗转移性乳腺癌HER 2（Human Epidermal growth Receptor factor 2）、延缓更年期、阳性早期乳腺癌HER和转移性胃癌，治疗的方法是快速静脉注射。

2、Remsima™

欧洲著名的单抗生物类似药Remsima™就是Celltrion开发的产品，于2013年9月10日获得EMA的上市许可 ，它是世界上首个由欧洲药品管理局（EMA）批准上市的单克隆抗体（mAb）生物类似药，目前共在31个国家获得批准，用于治疗成人和小儿的克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和银屑病。Remsima™是做用于肿瘤坏死因子（抗TNF）的单克隆抗体，可以减少炎症和缓解相关疾病的症状，用于自身免疫的治疗。

模仿案例

上文提到的Remsima™，实际上是模仿强生公司的Remicade而研发成功的。

Remicade是一种治疗炎症的单克隆抗体药物，主要用于治疗类风湿性关节炎和克罗恩氏病，其2013年全球销售额达到了84亿美元，Remicade专利保护预计在2018年到期。

Ramón y Cajal 大学医院的胃肠病专家Antonio López-SanRomán医生说：“整个欧洲的克罗恩和溃疡性结肠炎疾病患者现在有了额外的治疗选择-Remsima™。它的疗效非常好”。
Celltrion与强生公司近年来竞争激烈，自然不会放过这个机会。最近Celltrion公司表示已经向FDA最新开辟的仿制药申请通道提交申请，希望获得授权在美国境内销售强生公司的畅销抗炎药物Remicade。公司除了Remicade，还正在进行罗氏公司畅销药Herceptin的仿制药研究和相关申请工作。

全球战略

Celltrion的高明之处还不止些，它的定位一直是全球性的大型医药公司，早在2005年它就为自己争取到了与ristol-Myers Squibb和做的机会，合作的多个产品分别处于研发的不同阶段，包括处于研发后期的abatacept与belatacept，这笔大单，不仅让Celltrion成为亚洲产量最大的制药公司，更从中学习到了很多技术与经验。

随后在2008年，Celltrion看到了中国巨大的市场，于是与深圳万乐药业开始合作，布局中国的单克隆抗体市场。准备打破之前中国的高端制药领域由罗氏、默克、辉瑞、强生等全球跨国制药巨头垄断的局面。目前在中国市场上销售的有Celltrion的9种单克隆抗体，一举拉开了中外生物制药的产品大战。

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对于生物仿制药来说，其技术的复杂度只是一方面，最大的困难和成本可能还是体现在监管机构的申请和审批上。
由于生物制品的数量和复杂程度要明显高出小分子处方药物。所以生物仿制药往往更加难以进行定性定量的相互比照，美国FDA直到欧洲批准第一个生物仿制药近十年后才审批通过了第一个生物仿制药即山多士公司的非格司亭（Zarxio）。
由此，生物仿制药审批上所花费的时间和资金不亚于在研发、生产过程上的开销。而这也极大的制药了生物仿制药的发展。
2014年10月29日，我国药品审评中心在网站发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则》，意在规范我国生物类似药的科学开发与后续评价，推进我国生物制药的向前发展，从而为生物医疗产品的获得、可支付性提供保障。这也是我国首次颁发生物仿制药物指导原则，标志着我国生物制药在政策上获得了更大支持，各大国内企业纷纷对此叫好。但是，随即也出现了仿制药的重复申报量大的问题。如抗体药物8个品种，重复申请100件以上。

因此，2016年03月09日国家食品药品监督总局发布《关于化学药品注册分类改革工作方案》的公告修改新药仿制药的定义。将新药由现行的“未曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未曾在中国境内外上市销售的药品”，彻底解决“新”药不“新”的问题；将仿制药由现行的“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”，确保批准的仿制药与原研药一致。

通过管理政策的优化升级来进一步鼓励创新，规范仿制药的开发与申报。当政策的东风吹起来的时候，生物仿制药的春天，似乎才真的要来了。

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