“百人计划”专家钱程：CAR-T细胞治疗血液肿瘤的挑战和解法
CAR-T细胞治疗血液肿瘤的研究在国外火热空前，FDA也即将批准相关产品上市。在6月18号（昨天）的2016（第七届）细胞治疗国际研讨会上，第三军医大学西南医院生物治疗中心钱程教授对CAR-T细胞治疗血液肿瘤面临的挑战进行了深度解析，并带来了临床试验的最新进展。
供稿：苗先锋；审稿：潘志华；编辑：张莹
火石创造：firestone-link
洞悉全球医健创新创业实践
钱程简介
医学博士，教授，博士生导师；第三军医大学西南医院生物治疗中心主任；长期从事肿瘤发病机理，肿瘤生物治疗和干细胞治疗肝病方向的研究。
在肿瘤干细胞生物学、肿瘤侵袭转移、EMT诱导和肿瘤微环境等方面，开展深入的研究工作，所获得的研究成果在国际著名的Journal of Clinical Oncology、Gastroenterology、Hepatology等SCI期刊上发表论文140余篇，总影响因子达700。
CAR-T治疗在临床试验中的突破性进展
在一系列临床试验中，靶向CD19分子的嵌合体抗原受体基因修饰的T细胞（CD19-CAR-T）治疗复发难治的急性淋巴细胞白血病时，客观缓解率较高：
研究机构 | UPenn | NCI | FHCRC | MSKCC |
临床试验编号 | NCT01029366 NCT01626496 | NCT01593696 | NCT01865617 | NCT01044069 |
特异性抗原 | CD137 | CD28 | CD28 | CD28 |
疗效 | 完全缓解率 94%（50/53） | 客观缓解率 61%（23/38） | 客观缓解率 93%（27/29） | 客观缓解率 86%（14/16） |
CAR-T细胞治疗在临床应用中面临的挑战
目前，CAR-T细胞治疗面临的最大问题可以概括为：
复发
副反应
个体化治疗
钱教授重点对CAR-T细胞治疗的复发以及副作用进行了深度分析。
CAR-T面临的挑战及策略
复发
接受CAR-T治疗获得缓解的患者，根据其复发的肿瘤细胞是否表达CD19，可分为CD19+阳性复发和CD19-阴性复发，两种复发情况所致原因不同，解决方法亦不同。
例如：FHCRC临床试验对29例病人进行了CAR-T细胞治疗，27例出现客观缓解，缓解率为93%。14例获得缓解而未进行移植的病人中，有7例复发，其中5例为CD19+阳性复发，2例为CD19-阴性复发。
CD19-阴性患者的复发原因及策略
CD19靶标丢失的原因有以下三种，都有可能发生，也可能同时发生：
CD19靶标丢失的应对方法：
CD19+阳性患者的复发原因及策略
CD19+患者发生肿瘤复发的原因为CAR-T细胞的缺损和CAR结构的丢失，导致肿瘤细胞的逃逸。
CAR-T细胞体内持续的时间与疗效密切相关，影响CAR-T在体内长期存续的关键因素有：
1.瘤负荷
2.患者自身的细胞质量
采用同样的CAR和同样的细胞培养方式生产出来的CAR-T细胞在慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的治疗里只有57%的客观缓解率，完全缓解率仅为29%。与急性淋巴细胞性白血病（ALL）相比，CLL患者自身免疫细胞的缺陷导致产出的CAR-T细胞缺乏活性和增殖能力。
培养CAR-T细胞时进行的小规模扩增试验显示，CAR-T细胞的扩增能力因人而异，但回输后体内的扩增数和存续呈正相关。长期使用依鲁替尼可改善CLL患者的免疫细胞缺陷，使来源于CLL患者的T细胞生产出来的CAR-T达到的临床效果与ALL来源的CAR-T相似。
3.患者的预处理方案
环磷酰胺和氟达拉滨联合使用可有效提高CAR-T的存续。
4.T细胞亚群的影响
免疫细胞亚群也会影响CAR-T的存续时间。
5.机体产生靶向CAR分子的免疫反应：
鼠源性CAR会在患者体内引起人抗鼠抗体（HAMA）的产生。研究显示，多次输注鼠源性CAR-T的患者，其HAMA含量显著增高，甚至有患者出现HAMA导致的过敏反应。
HAMA不仅不利于CAR-T的存续，还会导致再次接受鼠源CAR-T治疗无效；再次接受鼠源CAR-T治疗无效的患者，在接受人源CAR-T细胞治疗后，部分患者仍可获得再次缓解，CAR-T在体内也将长期存续。
机体产生靶向CAR分子的免疫反应导致CAR-T细胞的丢失，再次给与CAR-T细胞，将不产生CAR-T细胞扩增。
提高CAR-T续存的策略：
优化共刺激信号
克服患者自身的T细胞缺陷
优化细胞培养方案
适度的靶细胞刺激
回输后的化疗
采用人源化CAR
CAR-T面临的挑战
副反应
副反应主要分为CRS与神经毒性。
细胞免疫治疗反应总结 | ||||
研究机构 | 美国国立癌症中心（例） | 纪念斯隆.凯特林癌症中心（例） | 合计（例） | 副作用类型 |
收治人数 | 52 | 24 | 76 | CRS |
发烧 | 24 | 19 | 43 | |
低血压 | 13 | 8 | 21 | |
缺氧、呼吸困难 | 7 | 2 | 9 | |
肾脏损害 | 4 | 1 | 5 | |
心功能异常 | 5 | 2 | 7 | |
呼吸系统紊乱 | 6 | 1 | 7 | 神经毒性 |
疲倦、寒战 | 3 | 7 | 10 | |
语言障碍、意识不清 | 9 | 6 | 15 | |
头疼 | 6 | 0 | 6 |
CRS：细胞因子释放综合症
CRS的治疗分为：
对症治疗：中轻度的CRS具有自限性；
托珠单抗：在多个试验里已被证实有效，症状通常在24小时内缓解；
类固醇类：可以有效缓解症状，但对CAR-T细胞有较大影响；
重度CRS处理首选托珠单抗，非紧急情况下不推荐使用类固醇药物。
神经毒性反应：目前神经毒性的作用机理尚不清楚，也无解决方案。
CAR-T最新临床试验
关于CAR-T细胞治疗，目前正在进行的临床试验有:
序号 | 实验名称 | 编号 |
1 | A Clinical Research of CAR T Cells Targeting CD19 Malignant B-cell Derived Leukemia and Lymphoma | NCT02349724 |
2 | A Clinical Research of CAR T Cells Targeting CD20 Malignant B-cell Derived Leukemia and Lymphoma | NCT02710149 |
3 | A Clinical Research of CAR T Cells Targeting CEA | NCT02349698 |
4 | A Clinical Research of CAR T Cells Targeting HER2 positive Cancer | NCT02713984 |
临床试验病人招募：
CD19和CD20阳性的白血病和淋巴瘤；
CEA和HER2阳性的直结肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤。
CAR-T细胞治疗的临床疗效：
靶向CD19抗原分子：靶向CD19抗原分子治疗血液肿瘤：共入组10例，完成治疗7例，治疗后均达到CR（完全缓解）；
靶向CEA抗原分子治疗结直肠癌肝转移：共入组10例，完成6例低剂量组治疗，治疗后5例SD，1例PD，无显著毒副作用。
恶性肿瘤正成为人类生命的重要杀手，而我们对它的认识程度与肿瘤本身的复杂性相比还远远不够。肿瘤的转移机制、人体内外环境与肿瘤的关系等，太多复杂的机制等待着伟大的科学家们去探究。
细胞免疫治疗作为肿瘤精准治疗的重要组成部分正快速发展，然而，其产业化发展还存在诸多困难。国内技术转化谈了多年，却缺少突破性进展，科学技术的转化不仅仅是科学家的责任，更需要监管部门、产业界、资本界的共同努力。
国家精准医学战略才刚刚起步。
内容推荐：点击文字获取详情