泓迅科技CEO杨平博士：基于计算机和生物信息学的下一代抗体发现技术
摘要
8月16日，火石百家邀请了泓迅科技CEO杨平博士，为大家分享了“Next Generation Antibody Discovery – From “Silicon” to Bench”的主题。此次分享主要介绍了基于计算机和生物信息学的下一代抗体设计平台以及新一代抗体发现技术与传统技术相比所具有的优势。
在开始前，小编节选了一段录音，分享给大家。
分享环节
抗体药物的市场发展趋势
抗体因其高度特异性及优越的药代动力学特性，长期以来一直被视为最有发展前途的人类疾病治疗的有效药物种类之一。
近年来，抗体药物在全球的销售额大幅度增加，治疗性抗体的市场是近年来所有制药工业中增长最快的领域。bcc研究统计的抗体药物全球市场在2015年已经将近800亿美元，预计到2019年将达到1200亿美元以上。我国抗体药物虽然起步晚，但发展迅速。2014年，我国抗体药物市场规模达到60多亿，预计到2025年，这一市场规模可能会超过300亿。
抗体药物的开发历程
第一代抗体药物的开发源于动物多价抗血清。这类早期的抗体出发点是用于细菌感染性疾病，导致的问题是医源性蛋白引起了较强的免疫反应，这也也限制了它的深度开发，并且后来就被抗生素所取代。
第二代抗体药物的开发主要是基于杂交瘤技术，目前在抗体的科研方面仍然应用较多。这种类型抗体有很好的均一性和特异性，但是随着临床的广泛使用，明显的毒副作用成了其最大的问题。
第三代抗体药物研发基于基因工程抗体技术的开发，能降低甚至消除人体对抗体的排斥反应，也能制备许多新型抗体，如现在比较热门的双特异性抗体等。现阶段应用比较广泛的是噬菌体抗体库的技术。
近几年上市的抗体体现了下一代抗体药物研发的趋势，其中一个方向就是利用蛋白质的多样性，通过已知的两个或两个以上的生物功能药物分子模型形成融合蛋白，产生新的抗体片段，从而发现创新药物。
我们认为未来第四代抗体药物的开发将依靠计算机的设计和蛋白质结构学互相结合的开发技术。
抗体结构的多样性与保守性原则在抗体药物设计中的作用
蛋白质的四级结构决定了它的特异性和多样性。小分子和蛋白质主要是通过cavity模式来结合的，多肽和蛋白质则主要是通过groove的方式来对接，而常见蛋白质之间或者抗原与抗体主要是通过表面空间结构的结合方式来对接的，所以氨基酸结构组合的偏向性，让不同类型的抗原和抗体之间的结合非常多样。
这就提示我们，在设计一个抗体并让它往药物的方向发展时，首先要分清抗原和抗体所对应的类型，是蛋白质相互结合，还是小分子或多肽与蛋白质结合，从结构的多样性上进行区分，可以减少许多不必要的分析和筛选。
抗体本身的晶体结构是非常保守的，整个晶体结构框架总共只有46万种，而其变化在CDR，对其结构进行计算，发现其多样性可以达到1018 种。
这样的多样性和保守性就导致抗体本身形成了巨大的结构文库。
面对如此巨大的抗体文库，我们需要用到超级计算机的计算来模拟抗体与抗原的对接模式，让他们之间形成很好的复合体形式。我们一般借助天河二号平台，针对蛋白质结构的对接模式设计了相应的新一代抗体设计软件平台。
下一代抗体技术&与传统技术对比
基于超级计算机和生物信息学的下一代抗体发现&设计平台
利用计算机模拟蛋白－蛋白之间的动态相互作用，开启了基于抗原识别的animal free的抗体发现方法，为发现更好性能的抗体带来了新的曙光。
Syno®Ab 是由泓迅科技专利（申请中）研发的，以抗体－抗原相互作用为基础而设计出抗体技术平台。它可以计算并排序出分子相互作用动态性能，并据此预测出一个功能性抗体。利用Syno®Ab技术，我们可以在电脑上设计出一系列作用于任何“drugable”药物靶点的大分子（例如抗体）。结合新一代抗体库技术，我们可以创新性地在计算机平台上产生功能“hits”，并且快速、高效、高性价比地生产出来。
这种创新的技术，将有效提高发现更好性能抗体“leads”的机会。总的来说，新一代的DNA技术已经被证实是一种新型并且有可能是一种高效率的抗体发现方法。
传统的技术从抗原生产、动物免疫、杂交瘤细胞生成、抗体人源化、重组工程抗体生产到最终得到功能性抗体，整个流程都依赖于实验室，抗体发现流程具有一定的不确定性。而基于超级计算机和生物信息学计算的Syno® Ab方法，则是利用先进的计算机程序，实现对抗体的筛选和设计，将得到的hits通过实验室验证，从而获得更好性能的抗体leads。
与传统方法相对比，Syno® Ab抗体设计平台具有更准确、更便捷、更快速的显著优势，利用该平台，有望大大缩短抗体药物研发从hits到leads的时间，同时提高抗体发现的效率及抗体的性能。
基于NGS和生物信息学分析的抗体发现技术
基于NGS平台及生物信息分析的创新性抗体发现技术，在人类与病毒较量中，有望实现里程碑式的突破。
与传统抗体发现技术相比，该技术具有明显的速度快、准确性高等显著优势。同时，该技术为分析功能抗体基因序列,特别是针对大容量、多样性高的抗体基因库序列的系统分析提供了可能。
泓迅科技抗体技术平台案例分享
2015年，埃博拉疫情警报尚未解除，南美洲就出现了一种虫媒病毒——寨卡病毒（Zika Virus）的暴发流行。 中国科学院微生物研究所（简称“微生物所”）联手泓迅科技，采用创新的研发思路和最新的生物技术与时间赛跑，利用泓迅科技最新的“GPS”基因技术平台—通过结合免疫抗体组库分析技术、抗体结构模拟技术以及Syno®3.0高通量基因合成技术，在寨卡病毒抗体的研发中取得了突破性的进展。
提问环节
1、抗体机构模拟、对接、筛选，是不是抗原有结构信息的才能做，否则成功率应该会很低吧？
杨平博士：是的。一般做靶点肯定要明确知道抗原结构的有效靶点，这样去做的时候ranking结果比较有显著性，当然如果不知道靶点区域在什么地方，利用我们的方式也可以尝试计算，成功率会比较低。
2、ADC的审批究竟应该按生物药标准还是化学药物标准？
杨平博士：FDA在2000年以化药标准批准了第一个ACD药物，2011-2013年已经按照生物药的标准审批了，预计ADC爆发期会在2016-2020年，个人观点会按生物药标准执行。
3、杨博士刚才说抗体虚拟文库不是突变导致的，仅仅是基于构象，那么表达出来的抗体仅仅是单一序列，这个是否矛盾？
杨平博士：不矛盾。虚拟抗体文库是基于CDR构象来进行组合和对接所形成的文库，最后输出的可以是library的形式（比如ranking最高值），也可以是单一的形式，但是单一的形式也是来源于各种各样的library计算的结果。
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