复旦大学副校长金力：大型队列与精准医学

  摘  要  

8月16日，由浙江大学精准医疗联盟和杭州高新区联合主办、火石创造协办的首届精准医疗高峰论坛在杭州召开。在本次论坛上，中国科学院院士金力为我们带来了一场以“大型队列与精准医学”为主题的分享。

复旦大学副校长 金力教授

精准医学除了跟疾病的诊断和治疗有关，其中很大的一块就是对健康人疾病的预测和预警。建立预测预警，首先需要健康人的数据，并且知道健康人的健康状况如何随着时间的变化受到基因、生活方式和所处的环境影响。

到底如何通过对于人群队列进行研究和跟踪去研究精准医学，为精准医学提供帮助呢？

什么是大型队列

队列研究就是对一个个体或者一群人在不同的时间段进行重复的观测，然后看它跟疾病的关系。

大型队列的特点：

①数量大、时间长：对十万人进行数十年的持续追踪；

②不同人群、多种疾病：进行长期的随访和对比研究，它是对疾病的描述、分析、预防提供数据。

③疾病的描述、分析、预防：研究疾病自然史和流行病学。

大型队列是一个公共卫生体系的重要基础。它的功能有三个方面：

① 揭示疾病的发生发展规律，掌握人群的动态健康；

② 可以监视疾病的病因，并且为早期诊断和提高防治水平提供依据；

③ 最重要的是通过积累数据存储样本，实现资源共享，为生物医学的研究提供必要的资源。

大型队列的最早开始在1948年，当时启动的时候规模并不大，但是我们目前耳熟能详的一些心脑血管病防治危险因素概念，例如吸烟增加心血管病及中风危险、高血压增加中风危险、体力活动可降低心血管病的发生、肥胖增加心血管病的发生，以及各种心脑血管疾病呈现下降趋势这些知识实际上都是来自F队列的研究。

在过去十年，世界各国对大型队列的研究高度重视，无论从欧洲、英国、瑞典还是最大的像泛欧生物库计划对样本的收集和跟踪，都已经达到数百万，最近英国和美国的精准医学计划都已把大型队列作为它的主要方向。

现在大型队列的发展趋势我们把它总结成八个化：

1、一体化。多中心协作开展多个疾病及多种危险因素的研究；

2、资源化。在队列基础上建立大规模的生物银行，搜集样本和样本相关数据是非常重要的方面；

3、公益化。资源开放、共享，为人类健康服务；

4、信息化。生物信息学为大型队列的信息化、电子化提供条件；

5、精细化。分层医学和个体化医学的发展，暴露测量细致；

6、组学化。深入进行组学（基因组、转录组、蛋白组）研究；

7、标准化。各种国际通用的共识、规则和标准的产生。

8、持续化。政府等相关部门长期持续资助，保障稳定运营。

中国的大型队列研究

美国的精准医学计划在2015年1月份由美国总统奥巴马在国情咨文当中提出。其中一个部分就是启动百万人基因组计划，大型队列是在美国精准计划里面起着很重要的作用。所以对队列研究来说这是我们国家的几个意见领袖，队列研究是转化医学的重要组成部分。

中国的大型队列研究也是刚刚起步，但是也已经取得了一定的成绩：

1、初具规模，在全国范围内奠定了队列研究的人群基础；

2、积累了丰富的生物标本资源；

3、在国家项目支撑下，具备了建设大型队列的人才梯队和技术力量。

但是也存在很多的不足：

1、整体设计不足。包括多中心、多学科、多因素交叉的整体设计不足；

2、重复、分散建设。资源浪费，效率低下；

3、队列共享性差。样本资源库和信息库建设欠规范，壁垒严重；

4、缺乏可持续发展机制。投入不足，难以长期发展。

2007年我们在泰州建立队列的目标比较明确，就是探索中国经济转型期的重大慢性疾病的流行病学队列研究需要解决的关键共性问题，除了在西方国家人群或者说北京上海这样的大城市人群的生活方式对健康的影响之外，还有环境的变化、生活方式的变化如何影响中国人群的健康。

泰州的城郊和郊区的经济发展在2007年才刚刚起步。另外当然我们希望阐明若干环境和遗传因素与重大疾病发生、发展、治疗和转归的关系，为制定慢性病预防和控制对策，开发新的治疗和干预手段提供科学证据。

中国南北之间的人群存在着一定的差别，这种差别从遗传学上稳定存在的，而且生活方式各方面都有差别。泰州南北人群交汇，而且混合的时间足够长。同时泰州人群的大小比较适中，人群稳定。流行病学调查人群稳定是极其重要的。

稳定性的要求有三方面的原因：

①泰州的经济发展较好，相对比较富饶，所以生计一般不是太大的问题；

②传统文化比较盛行，比较顾家；

③比较追求安逸，所以泰州是一个非常好的理想人群。在历史上也没有重大的自然灾害，而且正好处于经济转型期的起步阶段。另外流行病学研究的群众基础非常好。

我们建立了复旦大学泰州健康研究院，主要针对人群的心脑血管疾病、恶性肿瘤、代谢性疾病等等进行了研究。我们设计了系统的调查表，也做了电子化数据采集问卷和样本库的管理系统。比较难做的就是中国做流行病学调查，需要通过多种渠道的审核。我们在08年09年的时候就建立了一个人类健康数据的对比库和一个数据管理系统。目前做了20万例的20到70岁的健康个体，每人一千多个表型，并且搜集了他们的样本，现在样本量是120万份。同时我们也发展了队列研究的标准，行业标准和关键技术，对上百种暴露进行了测量，并且建立了人群健康大数据的数据库和信息平台。

不仅如此，在科技部的支持下我们建立了一个多队列的数据整合系统，可以把其它的队列整合进来。

泰州人群健康队列既是个标本库，又是个数据库，又是一个基地，形成设施，是共享的，最终推动转化。

基于表型组的队列研究

接下去队列需要做的就是对一个个体在多个点上进行大规模的表型测量。遗传学在生物医学的研究主要就是搞清楚表型和基因型之间的关系，但是要真正搞清楚疾病基因型和表型的关系实际上需要对表型进行一个长期的跟踪，这样的话你才可以做预测。所以真正的研究的是队列研究和系统遗传学研究整合，然后研究除了基因型以外的另外一面就是它的表型。所谓表型就是从胚胎发育到出生、成长、衰老以及死亡过程当中它的形态特征、功能行为、分子组成规律，可以把这些东西分成三个层面的东西：生物特征、物理特征、化学特征进行测量。

这些表型有体质、解剖、行为、中医、分子、免疫、菌群、功能表型等等。

然后基于队列把它资源化，最终能够贯通宏观和微观表型之间的关系。实际上队列除了跟踪以外，最关键的要在表型上面能够深入做研究，能够深入搜集，这样这些资源才会真正有用。

中国的精准医疗之路

精准医学里队列起了很大的作用，精准医学就是以生物医学，特别是组学数据为依据，根据患者个体的在基因型、表型、环境和生活方式的特异性，用现代的方法手段进行个性化的精准预防、精准诊断和精准治疗，就是防诊治。

在这个过程当中首先要对一个个体或者群体进行信息的采取，看是否有特殊的变异，再问这些变异跟疾病是否有关，然后根据这个关系的话去确定你的临床路径。但是问题是就是分析变异需要知道健康人的数据、疾病人群的数据，健康人群和疾病人群的数据主要来自于队列的研究。

中国精准医学它的发展的特点现在就是重点研究计划特点我总结成十六个字：

第一前瞻布局，就是希望通过早期的技术的研发和资源的整合能够为我国的医学和生命科学的发展和超越提供一个很好的平台；

第二面向临床，希望精准医学怎么迅速推广到人群当中，让民众受益；

第三举国战略，队列、样本、数据、支持库大型的平台资源上面有国家的投入。

第四降低台阶，降低医院、研究机构、医生、研究者、企业的门槛，能有更好的发展。

所以在研究上面一共分为五大任务：任务一集中在技术，任务二集中在资源，任务三是数据的整合，任务四主要做精准化的临床的应用，任务五就是做推广。

中国更加聚焦我国高发的重大疾病，技术体系上更加系统考虑前瞻性的布局，在平台建设上面更加突出体现举国体系的优势，最后组织战略上面希望充分发挥我国的临床优势。

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