Oxford BioMedica——慢病毒载体基因治疗先驱
引言
自从美国FDA在2013年1月10日颁布《在研细胞与基因治疗产品临床前评估指南》，基因和细胞治疗的时代就拉开了序幕。在一次次的实验探索过程中，各式各样的基因疗法如雨后春笋般出现，英国牛津生物医药(Oxford BioMedica)就是其中一颗璀璨的星。该公司研发的LentiVector®慢病毒基因承载系统，为基因治疗提供了一种新的方法，但目前仍处于临床实验阶段，最终能否通过各国的药管部门审批进入市场，仍然是个未知数。
火石特约记者：王培钰
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公司名片
公司名称：Oxford BioMedica
创立时间：1995年
公司属地：英国牛津市
所属行业：基因和细胞治疗
公司网址：www.oxfordbiomedica.co.uk
公司总裁：John Dawson
核心技术：慢病毒载体基因递送技术、基因治疗技术
主要产品： OXB-102、OXB-202、OXB-302、SAR-422459、LV -305
公司简介
英国牛津生物医药(Oxford BioMedica)的成立基于牛津大学化学生物学系，该公司专注于基因和细胞治疗20年，目前已上市，市值8623万英镑。它是第一家将基因治疗应用于眼科和脑科的公司，目前其开发的慢病毒载体基因递送技术已经应用于临床药物研发，而本公司借助基因递送技术开发的眼科和脑科领域新药也正在进行临床试验。
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虽然其核心技术LentiVector®慢病毒基因载体递送技术已经成熟，但该公司自主研发的药品仍然处于临床研究阶段，公司客户主要包括医院和研究机构，医院是临床试验的主要场所，而基因递送技术可以为研究机构提供技术支持。
合作项目：SAR 422459 (Sanofi)，SAR 421869 (Sanofi)，CTL-019 (Novartis)，LV305 (Immune Design)。
主要产品：帕金森症药物OXB-102（Phase I/II阶段）；角膜移植排斥反应药物OXB-201 (Phase I已完成)、OXB-202（Phase I/IIa阶段）；肿瘤药物OXB-301 (Phase II正在进行)、OXB-302（研发阶段）。
牛津生物医药与赛诺菲的合作主要是在产品研发方面为赛诺菲提供LentiVector®基因载体递送技术，而与葛兰素史克 (GSK)的合作则体现在慢病毒载体的临床试验许可上。
2015年10月GSK已经为LentiVector®基因载体递送系统申请到2个罕见病的非专有许可；与另一个伙伴诺华（Novartis）的合作则是在细胞治疗领域，2016年1月诺华启动了第二个CAR-T项目；奕旲生物（Immune Design Corp）与牛津生物医药的合作是在肿瘤治疗方面。
产品研发方面，以OXB-102为例。2016年5月16日，牛津生物医药公司公布了该产品的最新临床研究数据。数据显示基于LentiVector载体技术的OXB-102在治疗帕金森方面具有持续的基因表达能力。
帕金森症是由于大脑灰质层神经细胞多巴胺分泌减少导致患者出现运动性抽搐症状，在大脑的纹状体补充多巴胺可以有效控制病情。传统治疗方法是让患者服用左旋多巴药片，左旋多巴在人脑中可以转化成多巴胺，从而产生药效。但是当长期服用该药物时，人体转换左旋多巴为多巴胺的能力会大大降低，久而久之使得病情难以控制。于是牛津生物医药公司就把科研思路放在如何让神经细胞自主产生多巴胺上面。基于该公司之前开发的慢病毒载体，OXB-102应运而生。
慢病毒承载着3种多巴胺合成的关键酶基因，注射到人脑纹状体部位的神经细胞中，经过基因改造的细胞可以正常分泌多巴胺，使帕金森患者得到有效地治疗。
2013年，OXB-102完成了全部临床前研究，临床试验于2014年4月开展。
从下图1天之内的脑中多巴胺含量来看，与服用左旋多巴相比，采用慢病毒基因治疗可以使脑中的多巴胺含量长期维持在稳定有效的治疗剂量。从牛津生物医药公司目前公布的临床一期试验结果来看，采用慢病毒注射疗法并不会对患者产生毒副作用，但还需要进一步的临床观察。
在该产品的主要市场：日本，英国，美国，法国，德国，意大利和西班牙，预计到2021年有280万人患有帕金森综合症，市场总额将达到35亿美元。OXB-102的上市，将会是帕金森患者的福音。
OXB-102是英国牛津生物医药开发药品的典型案例，体现了该公司的研究思路，他们相信基因治疗将会是日后治疗的主流方法，其长期目标是成为能够赢利的基因与细胞治疗上市公司。
基因治疗是一种新颖的治疗手段，目前获准上市的产品可谓屈指可数。
2012年10月欧盟批准上市的第一个基因治疗药物是UniQure公司的Glybera，采用腺病毒载体载入基因来治疗脂蛋白酶缺乏症（LPLD），虽然效果良好，但腺病毒只能短时间改造未分化的细胞。牛津生物医药选用的慢病毒可以更加长期稳定地改造已经分化的细胞，且不受限于宿主细胞是分化还是未分化的状态。
今年5月GSK的Strimvelis成为被欧盟批准的第二个基因疗法。该疗法依赖CRISPR-Cas9基因编辑技术，为腺苷脱氨酶缺乏性重度联合免疫缺陷症（ADA-SCID）的儿童带来了生存的希望。相比于Strimvelis的基因编辑技术，牛津生物医药的慢病毒法更加稳定安全，不会出现错靶和脱靶效应，而且从今年5月发布的OXB-102临床实验数据来看，慢病毒法的生物耐受性较好，可以被视为安全有效的治疗方法。
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搭上基因治疗的顺风车，牛津生物医药近些年获得了英国政府的大力支持。单单是OXB-102这个项目就获得了两项大型资助，分别为2014年4月英国国家生物医学战略促进委员会和今年英国技术战略委员会“创新英国”项目各220万英镑的资助。
而且该公司很重视合作，与同为英国公司的GSK合作让牛津生物医药如虎添翼，就像上面提到的GSK的Strimvelis已经率先获得了欧盟的上市许可。表明GSK在申报资料方面具有一定的经验，可以加速合作产品的上市。
牛津生物医药接下来的策略仍然放在靶点明确但缺乏有效治疗的疾病上，试图通过针对性的基因改造，恢复细胞原本的生物学功能，并为促进基因治疗的合法化作出努力。同时，该公司还希望可以培养一批国内外基因治疗的专家学者，使得基因治疗的观念可以向世界传播，让更多的人可以得到及时有效的治疗。
参考文献：
1.Jarraya et al. Sci Transl Med. 2009 Oct 14;1(2): “Dopamine Gene Therapy for Parkinson’s Disease in a Nonhuman Primate Without Associated Dyskinesia”
2.Lancet. 2014 Mar 29;383(9923):1138-46. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61939-X. Epub 2014 Jan 10.