厉害了！Bellicum能控制免疫治疗副作用
引言
细胞免疫治疗近几年发展迅速，也是未来最被看好的癌症治疗手段，但其可能引起的细胞因子风暴副作用却阻碍了它临床应用的步伐。Bellicum专有的“安全开关”技术给这一难题提供了很好的解决方案，本期我们将为大家介绍Bellicum公司在提高免疫治疗安全性方面的作为。
作者：王舒浩、张誉宁
公司
产品
火视观点
公司名片
公司名称：Bellicum Pharmaceuticals
公司属地：美国
所属行业：生物制药
公司网址：http://www.bellicum.com
公司总裁：Thomas J. Farrell
核心技术：CaspaCIDe、CIDeCAR、GoCAR-T技术
公司简介
Bellicum Pharmaceuticals是一家临床阶段的生物制药公司，专注于研发细胞免疫治疗方法来治疗血液肿瘤、实体瘤以及罕见遗传性血液疾病。在专有的CID技术平台的基础上，Bellicum 开发了一系列显著降低细胞因子风暴副作用的免疫疗法。
公司CEO
Tom Farrell在Bellicum公司担任总裁兼CEO，他在生命科学领域有17年的领导和创业经验。2006年2月，Tom Farrell作为CEO加入Bellicum公司，帮助公司募集到超过3亿美元的资金。Tom Farrell曾担任Cylene制药公司圣地亚哥分公司的CEO，开发过新型小分子靶向抗癌疗法。他在剑桥大学获得了工程学士学位，并在斯坦福商学院获得了MBA学位。
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核心资源
Bellicum公司专有的CID技术平台目的是解决当前细胞免疫疗法遇到的如何控制细胞活性和功能的问题，包括细胞的增殖、活化和死亡。
他们设计了一个被信号蛋白修饰的小分子开关，这个开关不是由自然的上游信号触发，而是通过导入rimiducid小分子到患者体内触发。他们目前的产品是基于“安全开关”和“激活开关”设计的，触发“安全开关”将导致T细胞凋亡，而触发“激活开关”将激活免疫细胞的增殖、活化以及维持免疫细胞的活性。
原理如图所示，通过病毒载体，将特定DNA分子导入靶细胞，使靶细胞表达CID蛋白。CID蛋白包括信号区域和结合区域，rimiducid分子未与CID结合区域结合起来的时候，信号是关闭的。当与CID蛋白结合区域结合成二聚物后，二聚物会开启下游信号的级联反应。由此可以看出rimiducid分子控制表达CID蛋白的免疫细胞的开关，且对人体没有其他已知的影响。
目前的候选药物主要是依靠以下两种信号分子产生效果的：
Caspase-9
Caspase-9是细胞凋亡信号通路的引发酶，它会激活一系列信号级联反应，包括激活Caspase-3，会导致非炎症细胞的凋亡。
MyD88/CD40（MC）
MyD88蛋白在细胞受到压力、生长因子、细菌或病毒刺激后发挥作用；CD40则是在抗原提呈细胞中发现的一种共刺激分子；Bellicum的新技术把它们应用到了以T细胞免疫疗法中。
以CID技术平台为基础，该公司针对不同的细胞免疫治疗方法建立了相适应的分子开关技术。
CaspaCIDe是用来消除毒性细胞的安全开关技术，主要应用在造血干细胞移植和TCR治疗的候选药品中，如BPX-501、BPX-701。如果患者在治疗中出现了严重的副作用，rimiducid分子将会激活CID分子上的Caspase-9信号域，从而消除全部或部分的毒性细胞，减轻治疗中的严重副作用。
CIDeCAR技术应用在新型的CAR-T细胞免疫疗法中，通过新型共刺激信号MC和CaspCIDe安全开关共同作用，控制T细胞。T细胞与癌细胞表面抗原相互作用产生新型共刺激信号MC，从而导致T细胞活化。而T细胞发生毒性反应后，CaspCIDe“安全开关”将使T细胞凋亡。该技术主要应用在BPX-401候选产品中。
不同于CIDeCAR技术，GoCAR-T技术将修饰细胞的共刺激信号MC与抗原识别域分离，转移到一个由rimiducid分子单独控制的区域，改变了传统的CAR-T技术模式。这种GoCAR-T细胞只有在癌细胞表面抗原和rimiducid共同作用下才能够被完全激活。这种技术的目的是通过控制rimiducid的注射量来调控CAR-T细胞的活化程度。该技术应用于BPX-601候选产品。
关键业务
产品研发进展图
BPX-501是目前Bellicum公司走得最远的细胞疗法药物，这种药物主要用于造血干细胞移植（HSCT）患者出现的移植物抗宿主病（GVHD）。目前该药物在单倍体造血干细胞移植上拥有良好的初期数据。Bellicum公司的先导产品BPX-501已经在儿童白血病、淋巴瘤和遗传性血液病单倍体造血干细胞移植治疗中取得了良好的早期结果。
单倍体造血干细胞移植往往伴随GVHD风险，其中单倍体半相合移植GVHD风险更大。在单倍体半相合移植治疗中通常需要去除T细胞来减少移植物抗宿主病的风险，但缺乏供体T细胞会导致移植病人的感染率增加。加入BPX-501可以降低感染率、缩短住院时间，获得更好的治疗效果。
BPX-501利用专有的CaspaCIDe安全开关技术，导入rumiducid激活剂，控制消除有毒性的T细胞，成功解决了医生不愿进行高GVHD风险的单倍体半相合移植的问题。
欧洲委员会和美国食品和药物管理局（FDA）授予了BPX-501和rimiducid联合疗法的孤儿药资格。
BPX-601药物目前开展了实体瘤CAR-T免疫治疗的1期治疗计划。它是公司GoCAR-T系列产品的候选药物，目的是治疗表达前列腺干细胞抗原（PSCA）的多种恶性实体瘤，包括前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、食道癌和胃癌。
BPX-701是一种用于急性髓细胞白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）TCR细胞免疫治疗的候选药物，它的靶点是黑色素瘤特异性抗原。
长期以来，人们认为过继转移T细胞具有靶向摧毁癌细胞的潜力，然而TCR疗法在血液肿瘤中出现了许多副作用。在实体肿瘤治疗中，TCR作用更是不可预知的，Bellicum公司的采用的CaspaCIDe的“安全开关”技术将会解决副作用问题，激活毒性T细胞的死亡程序。
重要伙伴
2016年6月，Bellicum公司宣布了一项与荷兰莱顿大学医学中心（LUMC）的合作协议，将共同研发天然高亲和力TCR（T细胞受体）候选产品。这项协议建立在早期的一项合作上，LUMC将针对表达PRAME和其他抗原的实体瘤TCR候选产品专利授权给了Bellicum公司。
在新的合作协议中，Bellicum公司将为LUMC提供超过三年的财政支持，换取在研发TCR候选产品中取得的专利。公司CEO表示，BPX-701候选产品将会是今年与LUMC合作取得的第一个TCR技术突破。
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造血干细胞移植可以治疗许多血液疾病，包括急性白血病、慢性粒细胞白血病等。应当强调的是虽然目前有很多先进的药物从遗传学水平治疗这些疾病，但是异基因造血干细胞移植仍然是目前治愈造血系统恶性肿瘤的唯一治疗手段，然而这种方法一个很大障碍是宿主排斥风险高，BPX-501的出现将会改善这一情况。
2015年5月，Bellicum Pharmaceuticals决定自己建立一处专门用于生产细胞疗法相关产品的工厂。公司CEO Tom Farrell表示，建立自己的细胞疗法工厂有利于公司依据自己产品的实际情况对生产过程进行完全控制，保证未来投入临床的产品质量。Tom Farrell透露这处工厂目前将主要提供公司正处于临床研究的BPX-501实验用药。此外，公司在肿瘤治疗方面还有治疗白血病的BPX-401、治疗实体瘤的BPX-601以及治疗皮肤癌的BPX-701等产品。
虽然免疫疗法的开发进程落后于Juno、诺华等免疫疗法巨头，但是Bellicum公司的免疫疗法一大特点就是能够避免患者出现包括细胞因子风暴在内的常见副作用，从而大大提高肿瘤免疫疗法的安全系数。
2016年9月，Bellicum公司CEO Tom Farrell出席了Ladenburg Thalmann 2016医疗会议。Ladenburg Thalmann是知名的金融服务公司，通过便捷的互联网模式满足了美国主流投资者的需求。Bellicum公司此次会议展示了公司开发的新一代细胞免疫治疗候选产品，获得了更多投资者的关注。
信息来源：生物谷