弥漫大B细胞淋巴瘤投资机会浅析
弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，并且是一组在临床表现和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤。其发病率占非霍奇金淋巴瘤(NHL) 的3l％～34％，在亚洲国家一般大于40％。
作者：游玲玲
图1. 非霍奇金淋巴瘤分类
在WHO的2008年分类中，根据组织形态学改变将 DLBCL分为中心母细胞型、免疫母细胞型以及间变型，特殊的少见亚型如纵隔大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤和富于T细胞／组织细胞型等，具体细分见表1。作为一种侵袭性NHL，DLBCL的自然病程相对较短，但一定比例的患者可以在接受恰当治疗后得到治愈。既往,DLBCL的治疗以化疗为主，患者在接受包含蒽环类药物的联合化疗后，约1／3患者生存期在5年以上。利妥昔单抗（美罗华）联合化学治疗方案的出现显著提高了DLBCL患者的长期生存率。
表1. DLBCL细分
利妥昔单抗由罗氏、基因泰克、中外制药、百健联合研发，于1997 年获美国食品药品管理局(FDA)批准，1998年获欧洲药物管理局（EMA）批准，2001年获日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准，2008年被中国食品药品监管局（CFDA）批准上市，并由百健和罗氏在美国、日本和中国市场销售。
图2. 2011-2015年美罗华销售额
根据制药信息公司 EvaluatePharma 汇编统计，美罗华位居2013 年全球最畅销的肿瘤药物首位，次年，销售额持续攀升达到87亿美元，然后于2015年出现开始出现负增长。由于此药专利在美国将于2016年9月22日到期，一大波仿制药一旦袭来，美罗华的销量势必还会持续下跌。
表2. 全球十大畅销肿瘤药物（2013年）
(注: 这一数字仅是与癌症治疗相关的销售额，未包含在其他适应症或用途的销售。例如，利妥昔单抗治疗类风湿关节炎的销售额未被计入)
在Clinical Trails搜索大B细胞淋巴瘤可获得1138条临床信息，其中目标性临床信息为223条，由NCI（美国国立癌症研究所）主导研发或赞助研发的有28条，占据10%左右。各大高校参与研发的有39条，占比为17.3%。医院参与研发的有11条，其中瑞金医院就独占4条。机构参与研发37条，公司参与研发为108条。可见，有关大B细胞淋巴瘤的主要研发力量还是集中在以众医药巨头领衔的医药行业有关公司方面，其次是高校和各大疾病研究所。
图2. 大B 细胞淋巴瘤在研产品研发力量
在研发大B细胞淋巴瘤的公司中，主要以罗氏、新基制药、Seattle Genetics、诺华等公司领衔。其中罗氏有关大B细胞淋巴瘤的临床研究数占据近10%的比重，其他参与研发的巨头还有诺和诺德、安进、强生、梯瓦、辉瑞、默沙东、艾伯维等。其中国内企业有石药集团中奇制药技术石家庄有限公司和信达制药。
图3. 药品研发公司分布
罗氏正进行Obinutuzumab、Lenalidomide等药物对弥漫大 B 细胞淋巴瘤的临床研究。其中，Obinutuzumab（Gazyva）是一种人源化lgG1单克隆抗体，能结合B淋巴细胞表面的CD20,通过补体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的细胞毒作用杀伤肿瘤B细胞。该药批准的适应症为慢性淋巴细胞性白血病和滤泡性淋巴瘤。由罗氏旗下基因泰克研发，分别于2013、2014年获FDA、EMA批准上市。2016年上半年销售额为38.28亿美元，同比上升了5%。目前，罗氏对该药物适用于大B细胞淋巴瘤的临床研究正在进行当中，如果临床研究结果显示其适用症范围能有效扩大到B细胞淋巴瘤，该款新药能在更大程度上有效应对美罗华专利过期后一系列生物仿制药瓜分市场的挑战。
Lenalidomide(来那度胺)是由新基（Celgene）公司研发，首先于2005年获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，然后于2007年获欧洲药物管理局（EMA）批准上市，之后于2010年获日本药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市,由新基公司在上述各地上市销售。主要用于治疗骨髓增生异常综合症和多发性骨髓瘤，治疗效果已获得全球范围内医生和患者的广泛认可。 今年7月份欧盟委员会批准来那度胺用于治疗复发或者难治的套细胞淋巴瘤，FDA批准用于治疗复发或者至少接受过两次治疗的套细胞淋巴瘤。罗氏对来那度胺用于大B细胞淋巴瘤的研究还处在临床阶段。不过新基公司今年7月份对来那度胺用于一线治疗弥散性大B细胞淋巴瘤的III期临床研究已经结束，随后26日宣布结果称，这项随机、双盲、国际III期临床研究在650例对“利妥昔单抗+CHOP化疗”的一线诱导治疗方案有应答的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中评估了来那度胺维持治疗相比安慰剂的安全性和疗效。初步结果显示，来那度胺可显著延长DLBCL患者的PFS，到达了主要终点。但在OS的次要终点方面，来那度胺维持治疗组未显示出明显获益。鉴于上述结果，Celgene目前暂无计划提交Revlimid针对DLBCL这个适应症的上市申请。
附：弥漫大B细胞淋巴瘤公司在研产品汇总（部分）