火视全球|Rhythm的遗传性肥胖药获FDA“突破性疗法”认定
剑桥大学的法鲁奇（Sadaf Farooqi）研究小组曾在一项研究中表明：当MC4R（黑素皮质素受体-4）基因出现缺陷或异常时，患者会偏爱高脂肪食物的摄入，并在暴饮暴食中走向过度肥胖。 Rhythm公司针对这一发病机理研发了多肽类药物Setmelanotide，该药不仅可以有效中断饥饿感，抑制患者食欲，同时还能增加机体能量输出，最终能帮助患者达到减肥效果。
火石特约记者：任海
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公司名称：Rhythm
创立时间：2010年
公司属地：美国波士顿
所属行业：生物技术
公司网址：http://www.rhythmtx.com/
公司CEO：Keith M. Gottesdiener
专注领域：基因缺陷导致的代谢疾病、遗传缺陷导致的严重肥胖
2010年巴特·亨德森（Bart Henderson）和莉丝·斯通纳博士（Liz Stoner）共同创立了Rhythm公司。自成立以来，Rhythm始终将业务聚焦在那些因遗传缺陷导致的代谢性疾病上，并为这些疾病积极开展多肽疗法。
现阶段，Rhythm主要关注由基因缺陷导致先天性肥胖症的多肽疗法，更是针对POMC缺陷肥胖以及普拉德-威利综合征中遗传性肥胖创造性地研发出了“Setmelanotide”这一多肽类药物。由于对罕见基因缺陷相关肥胖具有显著疗效，2016年1月，Setmelanotide获得美国FDA的“突破性疗法”和孤儿药资格认定。
（Keith M. Gottesdiener）
Gottesdiener博士毕业于宾夕法尼亚大学，后在Dana Farber癌症研究所进行博士后研究工作。1986年， Gottesdiener博士担任哥伦比亚大学助理教授，并开办了独立研究实验室，专注于基因转录。1995年，已是医学副教授的Gottesdiener博士加入美国默克公司，负责早期临床开发。2006年至2011年间，他先后负责默克公司的后期临床开发和晚期治疗组的领导工作，2009年Merck公司与Schering Plough合并后，他继续担任后期发展的联席主管。在默克研究实验室工作16年后他于2011年10月正式加入Rhythm公司，担任首席执行官并出任董事会成员。
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2016年1月，Rhythm公司的多肽类药物Setmelanotide因在遗传性肥胖治疗方面表现出显著疗效被美国FDA授予“突破性疗法”和孤儿药资格认定。据了解，美国FDA的“突破性疗法”认证旨在加快那些具有良好治疗前景药物的审批过程，认证的流程一般是制药公司先向FDA进行申请，而后FDA会综合多方因素对该药品进行考察，确定是否授予认证，一旦被授予资格就可以进入快速审批通道。不仅如此，收获此项认证的药物还将得到美国政府的青睐，会在政府今后与市场的医疗合作中被优先考虑。
到目前为止，Rhythm公司共获得4000万美元的A轮融资，融资时间2015年8月13日，由Pfizer Venture Investments、 New Enterprise Associates、Third Rock Ventures、Wellington Management、OrbiMed、MPM Capital、Ipsen以及Deerfield8家机构共同投资。
（Rhythm的A轮投资者）
遗传性肥胖的发病机理
遗传性肥胖的发病机理
（图片来源：Nature）
正常来讲，人类摄入脂肪后，脂肪组织分泌的Leptin（瘦素）会通过血液循环进入到中枢神经系统，接着：
（1）Leptin会被LEPR（瘦素受体基因）所编码的蛋白识别并与之产生结合。
（2）结合后的合体会通过LEPR的转运到达下丘脑弓形核细胞内部。
（3）之后Leptin与LEPR的合体会进行“抑食两步走”：一是激活抑食神经元阿黑皮素（proopiomelanocortin，POMC），提高与其受体MC4R（黑素皮质素受体-4）的结合；二是抑制促食神经元NPY/AGRP的表达量。
（4）进而影响更下游的神经冲动，让人体有饱腹感，从而不再进食。
当患者伴有“POMC”、“LEPR”出现缺陷时，MC4R通路功能异常，从腹部到大脑一系列“抑制食欲”的讯号就会出现一定程度的中断，导致患者暴饮暴食，并一直进食，最终导致肥胖。当前医学上已经证明：由POMC、LEPR和MC4R缺陷引起的肥胖症是可遗传性肥胖。这些肥胖患者从婴幼儿时期就因为代谢紊乱开始过度摄取高热量的食物，把一般情况下肥胖发病的年龄提前，多表现为严重肥胖。
治疗遗传性肥胖的突破性药品——Setmelanotide
Rhythm公司的科研人员发现：遗传性肥胖主要是因为先天基因缺陷导致患者产生了持续的“饥饿感”，如果想办法把“饥饿感”的神经传输中断，那么就有可能帮助遗传性肥胖患者成功瘦身。于是该公司将突破方向放在了抑食神经元阿黑皮素（POMC）的受体MC4R上，并研发出了针对遗传性肥胖的多肽类药品Setmelanotide。
Setmelanotide结构
（图片来源：MedKoo）
据Rhythm公司透露，Setmelanotide是一种新型的MC4R多肽激动剂，当患者服用Setmelanotide后，它能直接刺激大脑MC4R受体，让抑食神经元阿黑皮素（POMC）的表达更充分，从而中断“饥饿感”的产生。该公司还声称除了能抑制食欲外，Setmelanotide还可以增加患者体内的能量输出，让人体有饱腹感，从而不再进食。
与之前市面上流通的第一代MC4R激动剂相比，Setmelanotide是一种天然肽，安全系数更高。在此之前，已有两名患有遗传性肥胖的女孩参与了该药的临床研究，这两位女性在婴儿时期体重就严重超标，17岁时，几乎已是同龄人平均体重的三倍。开始接受治疗时，她们分别是17岁、18岁，体重为336磅（152公斤）、341磅（155公斤）。在服用Setmelanotide进行临床治疗后，其中一名在42周内体重减轻33%，另外一名在12周内体重减轻了13%以上。目前，该药物正在进行针对普拉德-威利综合征 （Prader-Willi syndrome）的Ⅱ期临床试验。
在医药研发行业里，肥胖作为一种代谢性疾病的情况比较特殊。因为只有漫长的研发周期和高额的研发成本才能支撑新药安全性和有效性的确定工作。当研究结果不如人意时，制药公司将颗粒无收。因此一般只有像赛诺菲、诺和诺德这样的医药巨头才会进入。但从整个市场来看，除了Rhythm公司的Setmelanotide外，并没有其他有良好治疗效果的药物出现，因此在相对较长的一段时间里，Rhythm仍然会是遗传性肥胖领域的佼佼者。
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FDA在Rhythm之前从未颁发“突破性疗法”的资格给一款代谢和内分泌产品，而Rhythm制药打破了这一尴尬局面，也正因此，该公司被Pfizer Venture Investments誉为“下一个引领医药市场的潜力股”。2016年10月，美国FierceBiotech网站连续第14年公布了“FierceBiotech's 2016 Fierce 15”名单，列出了2016最具投资价值的15家生物医药科技公司，Rhythm成功跻身其中。
对Rhythm公司来讲，最好的肯定无疑是Setmelanotide获得了FDA“突破性疗法”和孤儿药的认定。同时，这更是一种产品广告、企业宣传甚至企业公关。在整个药品市场竞争日趋激烈的今天，一份来自FDA的“突破性疗法”认定，几乎确立了Rhythm在遗传性肥胖领域的龙头地位。但这家“小药企”的“大突破”能持续多久的市场反应，还需要更多的临床来回答。
参考来源：
1.http://www.toutiao.com/i6239920479033885186/
2.http://www.rhythmtx.com/news-resources/press-releases/rhythm-receives-fda-breakthrough-therapy-designation-for-setmelanotide-for-treatment-of-pomc-deficiency-obesity/
3.http://www.rhythmtx.com/about-rhythm/company-overview/
4.http://www.360zhyx.com/home-research-index-rid-21.shtml
5.http://www.fiercebiotech.com/
6.http://www.knowgene.com/article/147