火视全球|冰桶挑战后，看AveXis如何应对罕见疾病？
2014年风靡全球的冰桶挑战让“渐冻人”这样一个群体走进人们的视野，同样也让许多其他的罕见病受到人们的关注。作为一家正在临床阶段的基因治疗公司，AveXis正在努力地挑战着罕见的神经遗传性疾病——脊肌萎缩症（SMA）。
火石特约记者：裴莉莉
2014年ALS冰桶挑战风靡全球，各界大佬纷纷湿身挑战，可现实中除了ALS（肌萎缩侧索硬化症），还有很多类似的罕见疾病严重威胁着人类的生命健康。WHO将罕见疾病定义为患病人数占总人口比例的0.65‰~1‰之间的疾病或病变，因为其数量少，基础研究的成本就会增高，临床应用的转化效益却不高，这让罕见疾病的诊断治疗一直不受重视。AveXis，一家临床阶段的基因治疗公司，正挑战罕见的神经遗传性疾病——脊肌萎缩症（SMA）。
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公司名称：AveXis
创立时间：2010年
公司属地：美国特拉华州
所属行业：生物科技
公司网址：www.avexis.com
公司总裁：Sean P. Nolan
主要技术：AVXS-101
AveXis公司于2010年3月8日在美国特拉华州以BioLife Cell Bank有限责任公司的名字成立。2012年从有限责任公司变更为股份有限公司，2014年1月，经过修订和重申正式改名为AveXis股份有限公司。该公司是一家临床阶段的基因治疗公司，致力于开发和商业化新疗法为患者治疗稀有的、威胁生命的神经遗传性疾病。其研发的专有基因疗法——avx - 101，获得FDA突破性疗法认可，相应药物获得孤儿药认定，用于治疗所有类型的脊肌萎缩症（SMA），同时进入FDA的Ⅰ型SMA（神经遗传性疾病中最致命的疾病之一）治疗快速审批通道。
Sean P.Nolan是AveXis公司的总裁兼首席执行官，董事会成员之一。曾作为InterMune生物科技公司（后来被罗氏控股收购）的首席商务官，负责包括北美市场在内的商业运营、全球营销、企业发展、全球制造和供应链等多个项目。他还参与策划和实施了在美国发起的InterMune公司特发性肺纤维病治疗项目。后又作为Reata 制药公司的首席商务官，负责产品和市场发展战略。诺兰从约翰•卡罗尔大学获得生物学学士学位，目前也是Aquinox制药公司的董事会成员。
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Brian Kaspar博士作为本公司的首席科学官，同时也是持股超过5%的股东，在2014年1月与其签订了科学顾问的咨询协议，主要进行实验指导。
2013年10月，AveXis公司与全国儿童医院NCH签订了一个独家许可协议，名为“与NCH的商业合作许可协议和战略伙伴关系”，并在2016年进行了修订和重申。
Ⅰ型SMA简介
脊肌萎缩症（SMA）是因SMN1基因缺失导致的严重的神经肌肉疾病，会引起运动神经元大量丢失进而出现进行性肌无力和瘫痪。基于疾病的发生和严重程度（通常与运动神经元生存蛋白SMN的含量相关），SMA被分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ4个类型。
AveXis公司首先研发的SMA基因疗法就是针对Ⅰ型SMA，然后逐步转向其他SMA亚型。因为Ⅰ型SMA是SMA亚型中最为严重的一种。
60%的SMA患者在出生6个月内观察到Ⅰ型的症状 | 婴儿死亡的头号遗传原因是SMA 1型 | 多数SMA 1型患者在2岁内死亡 | 目前还没有SMA治疗准则通过FDA或EMA批准 |
avx - 101疗法的目标
因为SMA是由单个基因的缺失或突变导致的遗传性疾病，所以基因治疗是一种很适合的疗法。AveXis公司希望通过一次性静脉注射来治疗Ⅰ型SMA患者，防止其进一步的肌肉变性。主要通过以下三个方面实现：
1、提供功能完整的人SMN基因到目标运动神经元细胞；
2、生产所需的足量的SMN蛋白保证运动神经元的功能；
3、SMN基因能持续表达SMN蛋白同时起效快。
avx - 101的4个关键因素：
1、重组AAV9衣壳
非复制型腺相关病毒（AAV）衣壳可以将人类SMN基因拷贝到病人的细胞中，但不修改病人现有DNA。与许多其他衣壳不同，在avx - 101中使用的AAV9衣壳能够穿过血脑屏障，从而使静脉内给药成为可能。在临床前研究中已观察到AAV9能够有效地通过鞘内或静脉注射到靶向运动神经元细胞。
2、人SMN转基因
将一个稳定、功能完整的人类SMN基因导入病人细胞的细胞核中可以起到补充细胞SMN蛋白含量的作用。avx - 101旨在通过导入一个功能完整的SMN基因从而使病人SMN蛋白增加到一个适当的水平。
3、倒转末端重复序列的重组腺相关病毒
将人SMN转基因改造成互补的双链分子能使这一疗法更快起效。通常，单链AAV载体必须由细胞介导，合成互补的DNA链，形成所需的双链DNA后，才能进行转录和蛋白质合成。
改造后的互补DNA形成了倒转末端重复序列，省去了细胞介导合成互补链这一步骤，使起效更快。
4、持续性的启动子
设计后的启动子能够激活转基因，还能使SMN基因连续持久的表达。相比其他启动子而言，利用含有巨细胞病毒增强子和鸡肌动蛋白启动子的混合启动子能够增加转基因的表达。
基因疗法的示意图
步骤1
改造后用来传递新基因的AAV病毒作为载体，与病人的细胞膜结合；
步骤2
载体分解，释放出新基因进入到细胞核；
步骤3
有了新基因作为补偿，病人的细胞开始产生所需的蛋白质。
Ⅰ期临床研究的目的是在SMA 1型患者身上评估SMA - 101的安全性和有效性。分为三个层次的研究，主要目的是研究其安全性和耐受性，其次是对有效性的评估。研究中有效性被定义为从出生到一个“危险事件”发生所经历的时间，“危险事件”可定义为死亡或每天至少需要16个小时的通气支持或连续14天急性疾病未好转或在围手术期内。探究性的研究包括通过病人的CHOP-INTEND得分评估肌肉运动能力。Ⅰ期临床研究目前正在进行中。
脊肌萎缩症是单基因遗传性疾病，患病率在1~4/10000，是临床上仅次于DMD的第二位常见神经肌肉病。据了解，目前针对SMA的基因治疗产品在美国是没有批准的，只有一个相关产品已在欧盟获批。
就目前而言，虽然有10多种药物例如反义寡核糖酸，丙戊酸进入了临床实验阶段，但结果都不容乐观，SMA的根治还是有赖于重组DNA技术，在美国被批准治疗SMA的孤儿药还有Ionis制药公司的Nusinersen，Trophos公司（后被罗氏集团收购）的olesoxime。
Nusinersen已完成Ⅱ期临床研究，在第二个儿童的SMA的Ⅲ期临床中期分析显示达到试验一级终点，但在给药安全性上被报道有发生血小板下降的严重副反应，专家估计此产品今年就可上市。但其疗效还有待进一步研究。而olesoxime起初的研发是用于治疗肌萎缩性侧索硬化症，但Ⅲ期临床试验并没有显示出显著增加生存的作用。之后罗氏收购trophos公司将olesoxime用于SMA的临床研究，Ⅱ期临床试验结果表明能有效维持神经功能，减少并发症。3家产品都显示了治疗SMA的优越性，但最终谁能占经受的住市场的考验，还要从长远来评估其有效性和安全性。
基因重组是一门新的技术，这使得它很难预测随后的时间和开发成本,而首先面世的产品对占领市场又有很大的优势，因此对于AveXis公司而言可谓机遇与挑战并存。
2013年-2015年AveXis已完成4轮融资，已公布的融资总额达7500万美元。A轮和B轮融资在2013年和2014年进行，但结果未公布。2015年1月的C轮融资中有迪尔菲尔德和罗氏风险投资基金参资，成功融资1000万美元，D轮成功融资6500万美元，由T. Rowe Price领投，骏利资产、RA资产和Foresite资产参资，并引进前轮投资者迪尔菲尔德，罗氏风险投资基金和文洛克创投公司。2016年2月股票首次发行，总量5668.00，市值15.18亿。
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如果仅考虑单一病种，罕见疾病的数量很少，但罕见疾病患者总体数量十分巨大，据统计欧盟，罕见疾病患者占欧盟27个国家总人口的6％，而美国的罕见疾病患者占到总人口的8％~12％。显然，罕见疾病应当走进大众的视野，也应投入更多的研究，AveXis公司可谓在脊肌萎缩症的研究上已跨出了一大步。
脊肌萎缩症治疗吸引了罗氏风险投资基金的大规模投资，包括2011年和PTC Theapeutics（PTCT）价值高达4.9亿美金的合作关系、2015一月对Trophos5.45亿美金的收购,还有此次对AveXis公司D轮的投资。罕见疾病的诊断和治疗都还存在巨大的空缺，可见其前景也是巨大的。期待AveXis公司对脊肌萎缩症的治疗取得更大的成功，也期待罕见疾病引起更多人重视和研究。
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