火视全球|C4 Therapeutics：让罗氏豪赌7.5亿美元的癌蛋白靶向降解
在成立之后短短几个月时间里，C4 Therapeutics公司就获得了7300万美元的A轮融资，并且在同一天收到了罗氏的7.5亿美元的订单，它是如何获得如此青睐的呢？
火石特约记者：任海
有多少企业能在成立没几个月就获得7300万美元的A轮融资？又有多少企业能在获得融资的同一天就收到医药巨头罗氏7.5亿美元的天价订单？美国C4 Therapeutics公司凭借独家的癌蛋白靶向降解技术——Degronimid做到了。在一定程度上，C4 Therapeutics公司不仅收获了资本市场的青睐，更是靠着特定蛋白标记升级了肿瘤疫苗治疗癌症的技术。
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公司名称：C4 Therapeutics
创立时间：2015年
公司属地：马萨诸塞州 坎布里奇
所属行业：生物技术
公司网址：www.c4therapeutics.com
公司CEO：Marc A. Cohen
专注领域：癌症的靶向蛋白降解疗法
C4 Therapeutics公司一直致力于研发治疗癌症及其它重大疾病的药物，愿景是有朝一日能成为蛋白质降解处理领域的领导者。在治疗癌症方面，该公司正在利用哈佛大学Dana-Farber癌症研究中心独家授权的Degronimid技术平台加紧研发治疗癌症的癌蛋白降解药。和肿瘤疫苗单纯靶向阻碍癌蛋白表达相比，Degronimid技术能巧妙地激活人体内存在的有害蛋白处理系统——“泛素－蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）”，这样一来，在面对癌蛋白侵害的时候，不仅可以通过靶向锁定目标，阻碍癌蛋白表达；更能引发人类自身的UPS系统直接溶解癌细胞蛋白，将其直接“毁灭”。基于该项技术以及正在研发的癌蛋白降解药物，C4 Therapeutics受到了资本市场和罗氏的追捧。
Marc A. Cohen
Marc A. Cohen先生具有医疗领域丰富的企业管理经验，除了是C4 Therapeutics公司的CEO和联合创始人之外，他还是Bublup、 Neuro Tennis、COBRO Ventures公司的联合创始人和CEO。另外，Marc A. Cohen先生也在全球癌症研究领域首屈一指的哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所担任理事，负责将该机构取得的临床研究成果商业化，并担任Dana-Farber癌症研究机构下属Acetylon制药公司和 OncoPep的董事局主席。
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到目前为止，C4 Therapeutics公司共获得7300万美元的A轮融资，融资时间为2016年1月7日，由Cobro Ventures领投，Cormorant Asset Management、EG Capital Group、Novartis（诺华）以及Roche（罗氏）跟投。
就在C4 Therapeutics公司获得7300万美元A轮融资的当天2016年1月7日，国际医药巨头罗氏（Roche）宣布与C4 Therapeutics公司达成总额超过7.5亿美元的合作协议（前期预付款金额未透露）。据了解，罗氏之所以斥巨资与C4 Therapeutics公司展开合作，主要是看中了后者正在利用Degronimid技术开发靶向促进致病癌蛋白降解的药物。根据协议内容，罗氏将与C4Therapeutics公司一起利用Degronimid技术探索更多致病蛋白靶向降解的药物。罗氏的高价合作订单，也被业界称为一次“豪赌”。
1、技术背景
（1）致癌蛋白质BRD4的“天敌”——“JQ1”
2015年，美国James Bradner教授及其团队发现了一种可以与致癌蛋白质“BRD4”进行特异性结合的化学物质“JQ1”。“JQ1”和“BRD4”特异性结合，可以阻碍“BRD4”的功能表达，进而达到治疗癌症的效果。值得一提的是，James Bradner教授除了是哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究中心的知名科学家之外，更是C4 Therapeutics公司的联合创始人。
（2）机体调节细胞内蛋白水平与功能的重要机制——“泛素－蛋白酶体系统（UPS）”
泛素－蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system, UPS）是机体细胞内蛋白质降解的主要途径，据考证，正常机体细胞内80%以上的蛋白质降解都和该系统有关。UPS的工作由多种不同蛋白酶体共同参与，进而进行多步骤反应。蛋白质先被泛素（多肽）标记，然后被蛋白酶体识别和降解。通过这样一个过程，细胞可以用高度精准的特异方式对异常、坏死、致病的蛋白进行瞄准、摧毁并清除。（该系统包括泛素、泛素活化酶E1、泛素结合酶E2s、泛素-蛋白连接酶E3s、26S蛋白酶体和泛素解离酶DUBs），而癌蛋白是癌基因编码的一类蛋白质，消除癌蛋白可以间接杀死癌细胞，阻止癌细胞的增殖和扩散。
UPS工作流程示意图
（3）癌蛋白的靶向降解——Degronimid技术
对于UPS系统在降解癌蛋白方面展现出来的价值，James Bradner教授看在眼里。慢慢的，他和团队有了一个“大想法”：对于癌蛋白，是否存在这样一种“两全其美”的可能，既可以与目标蛋白特异性结合，阻碍其表达；又同时可以“召唤”UPS对其进行降解清除？
癌蛋白靶向溶解的优点：传统的癌蛋白靶向药物作用在于切断癌蛋白基因的转录通道，可以理解成困住癌蛋白的“双手双脚”，但经过临床验证，这种传统的捆绑似乎并不能有效的束缚它，总有一些癌蛋白会挣脱束缚，偷偷“作案”；而对癌蛋白的靶向溶解则不同，只要癌蛋白被识别，就会被“炸弹”所瞄准，直接被摧毁（降解），不管你“双手双脚”如何逃跑，都将必死无疑。因此，癌蛋白靶向溶解的治疗效果被广泛看好。
于是，Bradner团队将前文提到的“JQ1”与可以触发UPS系统的化学物质“phthalimides”化合在一起，合成了“dBET1”，Bradner团队将这种技术命名为Degronimid。从理论上讲，只要能找到能与致病蛋白质进行特异性结合的化学物质，利用Degronimid平台就可以顺利降解该蛋白，帮助人们治愈疾病。而这种Degronimid技术已被独家授权给C4公司。
2、尚在研发就已获金汤匙的“癌蛋白靶向降解药”
有了独家授予的Degronimid技术，C4公司正在如火如荼地开展骨髓癌蛋白靶向降解药物的研发工作。目前他们的药物还没有进入到临床阶段，据该企业的负责人介绍，他们预计首次人体试验要到2018年才可能进行。可以说C4公司的产品还未出生就已获得了“金汤匙”。
3、市场分析
与传统的肿瘤治疗相比，C4公司致力于调动UPS系统对癌细胞蛋白进行双管齐下的降解清除，这种做法也正在被其它科研机构和生物医药公司所采用。
其中值得一提的是Proteolix公司，通过一步步的调整优化，该公司已经研发出了治疗多发性骨髓瘤的药物Kyprolis，并于2012年获得了美国FDA的批准，走在了C4公司的前列。另外还有些研究机构在进行这一抗癌疗法的研究，斯克里普斯研究所、弗雷德里希米歇尔研究所以及Friedrich Miescher生物研究所都还处在理论论证阶段。
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2016年10月，C4成功上榜美国FierceBiotech网站连续第14年公布的“FierceBiotech's 2016 Fierce 15”，在最具投资价值排行榜中，位列第6。《Science》期刊在刊登 Bradner教授关于靶向蛋白降解技术成果时，也曾表示“这种全新的治疗手段，能让那些原本无法被药物抑制的蛋白质得到破坏”。
近年来，资本市场的“热钱”砸向医药领域的越来越多，动辄几千万甚至上亿美元的天使投资、风投投资比比皆是。科学家们只要有技术，哪怕还没有研发出产品，仍停留在设想阶段，都有可能赢得资本的青睐，越来越多的产品尚未出生就已获得了“金汤匙”。这种现象需要投资者们冷静判断。C4 Therapeutics强大的智力、技术支撑是目前取得资本市场和罗氏信任的主要原因。希望C4 和它的Degronimid能越走越好，希望C4的“一小步”能成为人类攻克癌症难题的“一大步”。
参考来源：
1.http://www.labbase.net/News/ShowNewsDetails-1-19-B7F397E9F4A6AC0E.html
2.http://www.bioon.com/3g/id/6677113/
3.http://www.ailab.cn/media/26213.html
4.http://c4therapeutics.com/
5.http://mp.weixin.qq.com/s?src=3×tamp=1478945402&ver=1&signature=NaqbIpeAMF*Am3MNiEowaJa0kE6xwB7VIqRaKSGnUw42PFEOsUKYbANr8f8dkb9yuKJ3zcBsencQYirISuPlf0H*EB9XneO2m802TVm5N9goFs-81RcwuAs3uR*I-P2j48LuCEONlBahhGoDLLBaaQ==
6.http://www.fiercebiotech.com/special-report/arcus-biosciences
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