火视观察|CAR-T细胞使胶质母细胞瘤进展得到缓解
CAR-T治疗在血液肿瘤中取得了巨大成功，但在实体瘤中却碰壁不断。近日，发表在新英格兰杂志上的文章报告了一个研究人员使用CAR T疗法在胶质母细胞瘤患者身上取得良好进展的案例，似乎让我们又看到了CAR-T疗法在实体瘤中的希望。
原作者：Roxanne Nelson
编译：赵成龙
来源：Medscape
嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞治疗已经在血液恶性肿瘤中取得了巨大的成功，临床试验数据显示白血病和淋巴瘤中的完全缓解率高。然而，到目前为止，这种方法在实体瘤中几乎没有成功。
12月29日在新英格兰医学杂志上发表的一份简要报告描述了一个病例，该病例表明CAR T细胞治疗缓解了复发的和快速进展的胶质母细胞瘤患者的病情。
CAR T细胞治疗在多灶性胶质母细胞瘤复发患者中实现了短暂的缓解效果。在此期间，患者停止使用全身性糖皮质激素，恢复了正常生活，生活质量得到显著改善。
虽然患者在后来又发展出了新的肿瘤，但是这样的缓解效果持续了7.5个月，这样的研究结果为“CAR T细胞可以调解机体对那些难以治疗的实体瘤的抗肿瘤活性”建立了理论依据。
加州杜瓦迪市希望之城医疗中心神经外科主任Behnam Badie在一份声明中指出，这种治疗方法具有巨大的潜力，是未来脑肿瘤治疗方法的“游戏改变者”。他说：“我相信，最近的这些结果表明我们有了一个潜在的突破性疗法，将对恶性脑肿瘤患者有显著的影响”。
CAR T细胞被应用于血液恶性肿瘤的治疗，其主要靶点是在B细胞上表达的CD19位点。
在最新的报告中，希望之城医疗中心的研究人员开发了另一种类型的CAR T细胞，它靶向于高亲和性的IL-13受体IL13Rα2。这种受体在大多数胶质母细胞瘤中过度表达。他们通过将其直接注射到肿瘤部位，和/或通过在心室系统中注射来进行脑部的局部施用治疗。（相比之下，在血液恶性肿瘤的治疗中，CAR T细胞通过静脉输注施用。）
这种施用方法与不良事件的发生率相关，这些不良反应在一些血液恶性肿瘤患者中是危及生命的。
研究小组报告说，在用脑室内给予CAR T细胞治疗的胶质母细胞瘤患者中，脑脊液中的细胞炎症因子的数量显著增加,这种增加似乎与1级和2级症状的发生率相对应，例如发烧、疲劳和肌痛。细胞因子水平在每周治疗周期之间恢复至接近基线水平。
他们还注意到这些免疫变化仅限于脑脊液，在外周血中没有检测到细胞因子水平的显著增加，也没有检测到CAR T细胞。
作者说道：“由于严重的细胞因子释放综合征和神经毒性通常与针对高疾病负担的抗肿瘤反应相关，所以在接受CD19靶向CAR T细胞治疗的患者中没有出现全身毒性作用尤其值得注意。”
病例报告中描述的患者是一名50岁的男性，在右颞叶出现胶质母细胞瘤。患者接受过标准治疗，包括肿瘤切除、放射治疗和替莫唑胺（Temodar，Merck＆Co）。
诊断6个月后，有证据表明疾病复发，他参与了IL13Rα2靶向CAR T细胞治疗的1期研究。
在进行实验性治疗时，患者在不同的机构参加了另一个临床试验。他的疾病继续迅速进展，随后发展成涉及两个大脑半球的多灶性脑膜神经胶质母细胞瘤。
患者接受了手术，切除了五个进展性颅内肿瘤中的三个，包括右颞枕叶区域的最大的肿瘤，以及两个右额叶的肿瘤，保留了左颞叶中的两个较小的肿瘤。然后，患者接受了CAR T细胞治疗，初始室内输注2×10 6 CAR T细胞，随后又进行了5次输注10×10 6 CAR T细胞，以及每周通过导管装置向切除了最大肿瘤的腔中进行腔内输注。患者在第三次和第六次输注后接受评估。
在治疗期间，患者又被发现了两处新的病变，出现在先前被切除的额叶肿瘤附近。此外，两个未被切除的肿瘤继续发展，并且在患者的脊柱中发展出新的转移性病变，引起他的腿部麻木。
研究人员认为向脑脊液中输送治疗细胞可以使它们更好地进入多灶性疾病部位，因此将第二导管装置放置在右侧脑室中，该决定使患者能够以1至3周的间隔接受10个额外的心室内治疗周期。
在220多天的时间内，CAR T细胞通过两种颅内递送途径被多次输注到患者体内，直接递送到切除了肿瘤的腔里和心室系统中。
研究人员报告说，在前三次脑室内输注（第133天）后，他们观察到所有颅内和脊髓肿瘤都显著减小，并且在第五次脑室内输注后（第190天），所有肿瘤都减少了77％至100％。
患者接受了五次额外的脑室内输注（周期12至16）。在巩固期，所有病变继续得到缓解，在MRI和正电子发射断层扫描中都没有检测到。
最受作者们注意的是，在脑室内递送CAR T细胞后，脊柱中的所有转移性肿瘤也都消失了。在脑室内治疗（第108天至第284天）期间，地塞米松也逐渐停用了，患者恢复到了正常的日常生活状态，包括重新开始工作。
这令人激动的临床反应在CAR T细胞治疗开始后持续了7.5个月，没有任何初始肿瘤出现（肿瘤1至7号和脊髓肿瘤）复发。
不幸的是，患者在第16周期（在第一次CAR T细胞治疗后228天）中经历了复发，但是研究人员强调，这次的肿瘤出现在四个新的位置，与肿瘤1至7号和脊髓肿瘤不同并且不相邻。他们目前正在调查复发的原因，初步结果表明是IL13Rα2表达下降所导致的。
原始出处：
N Engl J Med. 2016;375:2561-9.
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