探寻药物靶点“地图”，指导未来药物的开发与创新

欧洲分子生物实验室-生物信息中心（European Molecular Biology Laboratory-European Bioinformatics Institute ，EMBLEBI）、Computational Biology and Target Sciences等5家科研机构，联手“绘制”了当下药物分子靶点的“全景地图”，该项工作旨在搜集汇总所有已知的药物分子靶点，希望在探寻药物疗效和基因多样性的联系，多层次的临床疗效和安全性评价，合理化地区分和预测药物在不同试验小组间的疗效差异等方面，提供应有的帮助。该研究成果已在Nature上发布，笔者编译了该成果的主要内容，以供大家交流使用。

科学家James Black在一次演讲中诙谐地说道：“发现新药，最好的办法就是沿着老药铺就的道路走下去。”那些经过广泛且深入研究的药物靶点，往往会给新药研发、临床试验以及克服药物耐药性等方面的努力带来回报。因此，描绘一幅最新的关于上市药物以及其分子靶点的精准“地图”，是一项很有价值的工作，这会给未来药物的开发和创新提供清晰的指引。

其实，早在20年前就有人开始尝试搜集整理药物分子靶点，近年来也有很多专门的药物数据库在收录汇总分子靶点信息，尽管有这些前期的积累，对于该团队来说，想要把如此众多纷杂的上市药物及其靶点信息连贯地地综合呈现，绝非易事。

尽管困难重重，他们还是完成了预定的目标。团队系统而完整地对FDA批准药物按照设定的模式进行重新编排标注，对每一个药物的有效靶点进行界定，用解剖治疗学及化学分类系统(WHO Anatomical Therapeutic Chemical Classification System code,，ATC)对药物进行整合分析。

表1 FDA批准药物及其靶点数目汇总

从表1可以看到，目前FDA共批准了近1600个药物，小分子药物1348个，生物制品243个，二者之比约为5.4:1；药物的靶点分为4类，分别是人类蛋白、人类非蛋白分子、病原体蛋白、病原体非蛋白生物分子，目前上市药物开发的靶点总数为893个，小分子药物靶点数为749个，生物制品靶点数179个，二者之比约为4.2:1。人类蛋白型靶点总计667个，与之相应的药物1194个，每个靶点平均上市1.8个药物；病原体蛋白型靶点总计189个，与之相应的药物220个，每个靶点平均上市1.2个药物；人类非蛋白生物分子型靶点总计28个，与之相应的药物98个，每个靶点平均上市3.5个药物；病原体非蛋白生物分子型靶点总计9个，与之相应的药物79个，每个靶点平均上市8.8个药物。由此可知，药物靶点化学结构主要是蛋白质，占比约为96%；以蛋白质为靶点的上市药物占据绝对多数，占比约为89%；虽然非蛋白类生物分子靶点数目以及其上市药物都比较少，但从每个靶点平均上市的药物这一统计来看，非蛋白类靶点的产出率显然更高。

图1 临床上各优势蛋白家族靶点及其药物分布

图2  人类蛋白家族药物靶点及小分子药物分布

通过ChEMBL分层靶点分类系统，团队鉴定出人类蛋白靶点在同源家族的分布情况以及各靶点药物分布情况，如图1所示。把图1的数据整理成饼状图，如图2所示。从图2a可以看出，G蛋白偶联受体(G Protein-Coupled Receptors， GPCRs；also known as 7TM1)占比12%，离子通道蛋白(ion channels)占比19%，激酶(kinases)占比10%，核受体蛋白(nuclear receptors)占比3%，以上4类靶蛋白家族被认为是优势靶蛋白家族(privileged families)，合计占人蛋白靶点总数的44%。

在各靶蛋白家族上的的小分子药物分布如图2b所示，小分子药物占比(GPCRs：33%；ion channels：18%； kinases：3%；and nuclear receptors：16%)，4类优势靶蛋白家族上分布的小分子药物占比高达70%。

表2  FDA批准的药物在ATC系统上的分布

图3  FDA批准的药物在ATC系统上的分布和发展历程

为了深入了解各疾病领域药物的发展现状，团队把靶点、同系药物以及解剖治疗学及化学分类系统(Anatomical Therapeutic Chemical, ATC)联系起来，表2展示了FDA批准上市小分子药物和生物制品在各治疗领域的分布。ATC是世界卫生组织对药品的官方分类系统。ATC系统由世界卫生组织药物统计方法整合中心(The WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology)所制定，第一版在1976年发布，到1996年，ATC系统成为国际标准。

图3 形象地描绘了FDA批准的药物在ATC系统上的分布和发展历程，圆环最里圈是用大写字母代表药物作用的解剖学主族，比如A代表消化道及代谢；圆环中间层代表药物的药理学副族，比如L01X代表其它抗肿瘤药物；圆环外的柱状高度表示药物数量，柱状不同色彩表示5年周期内上市的药物。从图中可以看出，P代表的抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药类药物数目较少，且缺乏新药；而药物抗肿瘤药物则表现得相当活跃，2011-2015年间快速增长。

图4  FDA批准的药物在各优势靶蛋白家族上的分布和发展历程

从图4可以看出，FDA批准的药物在各蛋白靶点靶点的分布，靶蛋白家族GRCRs占据362个药物，占据首位；2011-2015年间，GRCRs靶点家族，Kinase靶点家族表现活跃，FDA批准上市的药物分别有24个和20个，特别地，期间20个上市的蛋白激酶抑制剂占所有Kinase靶向药物的28%；而Nuclear receptor和Ion channel靶向药物则进展缓慢，在2011-2015年间分别只有3个和5个药物上市，大多数药物在1990年之前上市。

药物的发现和靶点的选择是复杂、昂贵和充满不确定性的过程。然而，通过重新审视不断完善的生物病理学基础，来自三个研究小组的11位科学家，将上市的药物、效应靶点、表型效应和适应症联系起来，绘制成一幅完整而精准的疾病药物“地图”。这或许会给走在探寻新药征途上的科学家，带来新的启发和指引。

本文转载自新浪医药

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